Kann Software die Resistenz von Superbugs gegenüber neuen Medikamenten vorhersagen?

Der Anstieg von arzneimittelresistenten Bakterien - wie MRSA - macht es zunehmend schwieriger, selbst häufige Infektionen wie Lungenentzündung oder Infektionen der Harnwege mit Standard-Antibiotika zu kontrollieren. Nach wiederholter Exposition mutieren die Käfer zu Stämmen, die immun gegen die Drogen sind, die sie einst getötet haben.
Wissenschaftler haben eine Software entwickelt, die den nächsten Zug eines Superboss vorhersagen kann, wenn er Arzneimittelresistenz entwickelt.
Bildnachweis: Lei Chen und Yan Liang.

Es besteht eindeutig ein dringender Bedarf an neuen Medikamenten gegen diese Superbakterien. Aber es gibt auch eine andere Möglichkeit - die Lebensdauer einer Droge zu verlängern. Jetzt haben Forscher einen Computeralgorithmus entwickelt, der in diesem Bereich helfen kann.

Stellen Sie sich den Krieg gegen einen Superbug als Schachspiel vor. Jede Bewegung, die Ihr Gegner macht, ist eine Mutation im Superbug, die ihn resistenter macht.

Um eine gute Gewinnchance zu haben, hilft es, die wahrscheinlichsten Gegenbewegungen des Gegners vorherzusehen.

Nun hat ein Team von Forschern - darunter Mitglieder der Duke University in Durham, NC - einen Computeralgorithmus entwickelt, der eine gute Chance hat, einen Superbug an seinem eigenen Spiel zu schlagen.

Die Software - genannt OSPREY - sagt die wahrscheinlichsten Mutationen voraus, die ein Käfer als Reaktion auf ein neues Medikament entwickelt, bevor das Medikament überhaupt an Patienten verabreicht wird.

Schreiben in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaftenbeschreibt das Team, wie sie OSPREY mit dem Superabsorber MRSA (Methicillin-resistent) getestet haben Staphylococcus aureus).

Die Forscher programmierten den Algorithmus, um die genetischen Veränderungen zu identifizieren, die MRSA durchlaufen müsste, um gegen eine vielversprechende neue Klasse von experimentellen Medikamenten resistent zu werden. Und als sie MRSA den neuen Medikamenten aussetzten, fanden sie einige genetische Veränderungen, die die Software vorhergesagt hatte.

"Dies gibt uns ein Fenster in die Zukunft, um zu sehen, was Bakterien tun werden, um die von uns entwickelten Medikamente zu umgehen, bevor ein Medikament eingesetzt wird", sagt Bruce Donald, Professor für Informatik und Biochemie bei Duke.

Das Team hofft, dass der von ihnen entwickelte Ansatz den Drogendesignern einen Vorsprung im Kampf gegen Superbakterien verschaffen wird, wie Co-Autor und Duke-Student Pablo Gainza-Cirauqui erklärt:

"Wenn wir irgendwie vorhersagen können, wie Bakterien im Voraus auf ein bestimmtes Medikament reagieren, können wir das Medikament ändern oder für das nächste planen oder Therapien ausschließen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie lange wirksam bleiben."

Beständige Formen von Staphylococcus aureus töten jetzt jedes Jahr 11.000 Menschen in den USA - mehr als HIV. Im Jahr 1975 waren etwa 2% der durch das Bakterium verursachten Infektionen behandlungsresistent - 1991 waren es 29% - und jetzt beträgt der Anteil 55%.

Je nach Medikament kann es bis zu 20 Jahre dauern, bis resistente Stämme entstehen. Manchmal dauert es nur 1 Jahr.

Die Fähigkeit, neue Mutationen zu antizipieren, schlägt die Suche nach "Bibliotheken" bekannter Mutationen fehl

Das Team glaubt, dass Ansätze wie OSPREY die aktuelle Methode übertrafen, bei der Wissenschaftler "Bibliotheken" von zuvor beobachteten Resistenzmutationen nachschlagen müssen - ein Ansatz, der nicht unbedingt befriedigend für die Vorhersage zukünftiger Mutationen ist. Prof. Donald erklärt:

"Bei einem neuen Medikament besteht immer die Möglichkeit, dass der Organismus verschiedene Mutationen entwickelt, die noch nie zuvor gesehen wurden. Das ist es, was Ärzte wirklich beunruhigt."

OSPREY - das für Open Source Protein REdesign für Sie steht - basiert auf einem Proteindesign-Algorithmus. Es identifiziert Veränderungen der DNA-Sequenzen in den Bakterien, die es dem resultierenden Protein ermöglichen würden, das Medikament zu blockieren, während es weiterhin normal arbeiten kann.

Das Team testete OSPREY mit einer neuen Klasse von Wirkstoffen, die Propargyl-gekoppelte Antifolate genannt werden, die ein bakterielles Enzym namens Dihydrofolatreduktase (DHFR) angreifen, das zum Aufbau von DNA und anderen Aufgaben verwendet wird. Die Medikamente, die noch beim Menschen getestet werden sollen, sind vielversprechend als neue Behandlung für MRSA-Infektionen.

Mit OSPREY hat das Team eine Rangliste möglicher Mutationen erstellt. Sie haben vier ausgewählt - von denen keine vorher gesehen wurde.

Eine vorhergesagte Mutation reduzierte die Arzneimittelwirksamkeit um 58%

Als sie MRSA mit den neuen Medikamenten behandelten, stellten sie fest, dass mehr als die Hälfte der überlebenden Bakterien die Mutation trugen, von der sie vorhergesagt hatten, dass sie dem Organismus die größte Resistenz verleihen würde: eine winzige Veränderung der bakteriellen DNA, die die Wirksamkeit der neuen Medikamente reduzierte 58%.

"Die Tatsache, dass wir tatsächlich die neuen vorhergesagten Mutationen in Bakterien gefunden haben, ist sehr aufregend", sagt Prof. Donald und fügt hinzu, dass der Ansatz erweitert werden könnte, um die Reaktionen des Käfer mehr als eine Bewegung vorauszusehen:

"Wir könnten sogar einen Erreger in sich entwickelnde Mutationen überführen, die es ihm ermöglichen, einem Medikament auszuweichen, das aber dann besonders anfällig für ein zweites Medikament macht, wie zum Beispiel einen Doppelschlag."

Das Team verbessert jetzt OSPREY, um Resistenzmutationen für Medikamente, die zur Behandlung entwickelt wurden, vorherzusagen E coli und Enterococcus Infektionen.

Sie glauben, dass OSPREY bei der Vorhersage von Medikamentenresistenzen bei Krebs, HIV, Grippe und anderen Krankheiten nützlich sein wird, wo kulturresistente Stämme härter sind als bei Bakterien.

Prof. Donald und seine Kollegen entwickeln OSPREY im Open-Source-Format, so dass es für jeden Forscher frei verfügbar ist.

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