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Chimäre Mausstudie "hätte den Tod von Menschen im Drogenversuch 1993 verhindern können"
Im Jahr 1993 starben fünf Menschen als Ergebnis einer klinischen Studie in das Medikament Fialuridin. Die Droge hatte zuvor präklinische Screening in Tierversuchen bestanden. Nun, eine neue Studie stellt fest, dass diese Todesfälle hätten abgewendet werden können, wenn eine chimäre Maus-Studie Teil des routinemäßigen Screenings gewesen wäre.
Vor der klinischen Studie hatte Fialuridin toxikologische Studien an Mäusen, Ratten, Hunden und Primaten bestanden. Diese Art von Tierversuchen wird verwendet, um zu sehen, ob das Arzneimittel wahrscheinlich wirkt und um zu sehen, ob es kurz- oder langfristige toxische Wirkungen hat, wie beispielsweise eine Schädigung der Leber.
Wenn Arzneimittel die Tierversuche bestehen, fahren sie mit klinischen Studien der Phase I fort, in denen eine kleine Gruppe von gesunden menschlichen Freiwilligen das Arzneimittel verabreicht wird, um mögliche Nebenwirkungen zu identifizieren.
Fialuridin war in eine Phase-II-Studie übergegangen, bei der das Medikament einer größeren Anzahl von Patienten verabreicht wurde, um die Wirksamkeit des Medikaments zu bewerten.
In den ersten 8 Wochen der Phase-II-Studie mit 15 Teilnehmern waren die Ergebnisse vielversprechend. Sehr wenige Nebenwirkungen wurden aufgezeichnet, und das neue Medikament erwies sich als wirksam bei der Bekämpfung des Hepatitis-B-Virus.
Aber in der 13. Woche wurde der Prozess abgesagt. Schwerwiegende Komplikationen - Leberversagen, Laktatazidose und Pankreasversagen - waren bei sieben der Patienten aufgetreten. Fünf dieser Patienten starben, und die restlichen zwei benötigten Notfall-Lebertransplantationen.
Fialuridin hatte in der präklinischen Testung an Mäusen, Ratten, Hunden und Primaten keinen Hinweis darauf ergeben, dass es zu einer Schädigung der menschlichen Leber (Hepatotoxizität) kommen könnte. Aber es scheint, dass die Art und Weise, wie ein Nukleosidtransporter in den Mitochondrien von Menschen funktioniert, anders ist als bei anderen Tieren. Aus diesem Grund haben die Tierversuche keine Bedenken hinsichtlich der Hepatoxizität ergeben.
Ein Team japanischer und amerikanischer Forscher untersuchte, ob ein alternativer Test die hepatoxischen Eigenschaften von Fialuridin vor den klinischen Phasen des Versuchs nachweisen konnte. Sie veröffentlichen ihre Ergebnisse in PLOS Medizin.
Können Mäuse mit menschlichen Zellen erfolgreich auf Leberprobleme beim Menschen untersucht werden?
Die Forscher wollten sehen, ob "chimäre Mäuse" - Mäuse mit einigen menschlichen Zellen - zum Nachweis der Hepatotoxizität verwendet werden könnten. Um dies zu tun, entwickelten sie einen toxikologischen Test mit Mäusen, bei denen 90% ihrer Leberzellen durch menschliche Leberzellen ersetzt waren.
Als diese chimären Mäuse das Fialuridin erhielten, zeigten sie dieselben Symptome wie die menschlichen Teilnehmer der Studie von 1993. Die Mäuse wurden gelblich und lethargisch, und sie hatten erhöhte Transaminase- und Laktatspiegel - ihre Leber versagte.
Die Forscher wollten sehen, ob "chimäre Mäuse" - Mäuse mit einigen menschlichen Zellen - zum Nachweis von Hepatotoxizität verwendet werden könnten.
Um sicherzustellen, dass das Fialuridin das Leberversagen verursacht, verabreichten die Forscher einer zweiten Gruppe von humanisierten Mäusen ein Medikament namens Sofosbuvir.
Sofosbuvir ist ein ähnliches Medikament wie Fialuridin, wurde jedoch beim Menschen getestet und verursacht keine Hepatotoxizität.
Die Mäuse, die Sofosbuvir erhielten, zeigten keine Symptome von Leberversagen.
Obwohl die humanisierten Mäuse ein geschwächtes Immunsystem haben und somit keine Toxizität über das Immunsystem zeigen können, haben sie in diesem Fall gezeigt, dass dieses Medikament die Leber schädigt - das Organ, das zur "Entgiftung" des Körpers verwendet wird. Daher können Wissenschaftler daraus extrapolieren, dass das Medikament auch die Leber des Menschen schädigen wird.
Die Technologie zur Herstellung chimärer Mäuse existierte 1993 noch nicht, als die Fialuridin-Phase-II-Studie stattfand. Es besteht auch keine aktuelle Anforderung, sie in präklinischen Evaluationen zu verwenden.
Dr. Gary Peltz, einer der Autoren der neuen Studie, sagte Medizinische Nachrichten heute: "Die Ergebnisse, die in dieser Arbeit präsentiert werden, stellen meinen Versuch dar, zu zeigen, dass die Sicherheit von Arzneimitteln durch die Verwendung von chimären Mäusen mit humanisierten Lebern in der präklinischen Beurteilung von Arzneimitteln verbessert werden könnte."
"Der Hauptgrund dafür, dass chimäre Mäuse nicht - so wie sie sein sollten - als Teil der präklinischen Evaluation von Medikamenten verwendet werden", fuhr Dr. Peltz fort, "weil die Zulassungsbehörden sie in der präklinischen Evaluierung von Medikamentenkandidaten nicht benötigen."
Dr. Peltz argumentierte, dass "die [Food and Drug Administration] ein" schnellerer Anwender "werden muss," pro-aktiv testen und neue Technologien in die Arzneimittelbewertung einbeziehen muss, die die Arzneimittelsicherheit verbessern könnten. Er schloss:
"Dieses Papier stellt einen Wendepunkt für das chimäre Mausfeld dar. Es liefert die erste klare Demonstration, dass in chimären Mäusen durchgeführte Studien die Arzneimittelsicherheit verbessern könnten, was in diesem Fall eine Tragödie verhindert hätte, die durch eine humanspezifische Drogentoxizität verursacht wurde."
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