Cholesterinverbindung zum Rett-Syndrom

Statine, eine Klasse von cholesterinsenkenden Medikamenten, die in Millionen von Medikamentenschränken gefunden werden, könnten den Schlüssel für eine Behandlung des Rett-Syndroms, einer schweren autistischen Störung, die junge Mädchen betrifft, halten.

Der Connecticut-basierte Rett Syndrome Research Trust (RSRT) hat die Arbeit zur Identifizierung einer Reihe von zielgerichteten Genen, die auf das Rett-Gen, MECP2 (Methyl-CpG-bindendes Protein 2) wirken, in Mäusen gesponsert. Die Ergebnisse des Cholesterinstoffwechsels in der Rett-Syndrom-Studie sind in der Zeitschrift veröffentlicht Naturgenetik.

MECP2 schaltet andere Gene ein oder aus, indem Chromatin, der DNA-Protein-Mix, der die Chromosomen bildet, zerstört wird. Es war bekannt, dass dies mit Rett Syndome zusammenhängt, von dem etwa ein Zehntel Mädchen in westlichen Ländern betroffen ist, was dazu führt, dass sie während der Kleinkinder Sprache, Beweglichkeit und Gebrauch ihrer Hände verlieren.

Viele Mädchen leiden auch unter Anfällen, orthopädischen und schweren Verdauungsproblemen sowie Atmung und anderen autonomen Beeinträchtigungen. Die meisten leben bis ins Erwachsenenalter, müssen aber rund um die Uhr versorgt werden.

Die leitende Autorin der Studie, Professorin Monica Justice - aus den Abteilungen für Molekular- und Humangenetik sowie für molekulare Physiologie und Biophysik am Baylor College of Medicine in Houston - beschloss, über MECP2 hinauszugehen. in der Hoffnung, neue Arzneimittelziele zu finden, die die Symptome verbessern oder sogar den Krankheitsverlauf umkehren könnten.

Dies scheint möglich zu sein: Im Jahr 2007 zeigte Prof. Adrian Bird - Buchanan Professor für Genetik am Wellcome Trust Zentrum für Zellbiologie an der Universität Edinburgh -, dass Rett-Symptome bei Mäusen unabhängig vom Alter des Tieres reversibel sind.

Cholesterinverbindung

Seither ist die Erforschung des Cholesterinstoffwechsels zu einem aufstrebenden Gebiet neurologischer Erkrankungen geworden, wobei Statin-Medikamente bei Fragiles-X-Syndrom, Neurofibromatose, amyotropher Lateralsklerose und anderen Erkrankungen getestet werden. Aber Cholesterin war für das Rett-Syndrom nicht auf dem Radar - bis jetzt.

Prof. Monica Justice sagte:

"Unser Bildschirm war, um zu sehen, ob wir die Symptome unterdrücken könnten, um alternative Wege zur Behandlung aufzudecken. Der Cholesterin-Hit war ein großer."

Der Bildschirm war unparteiisch - die Forscher suchten nach einem Gen, das mit MECP2 in einer nützlichen Weise interagieren würde, anstatt einen auf Hypothesen basierenden Kandidatengenansatz zu verwenden.

Prof. Monica Justice und ihr Team injizierten gesunden männlichen Mäusen eine Chemikalie namens ENU (eine Form von Nitrosoharnstoff), die Spermienstammzellen nach dem Zufallsprinzip mutierte und dann die Männchen an Rett-Weibchen anpasste. Die Forscher suchten dann nach Nachkommen, deren Gene sie dazu brachten, das Syndrom zu entwickeln, die aber gesund blieben.

Das am stärksten auf das Medikament gerichtete Gen, das sie fanden, war Squalenepoxidase (Sqle), die mit dem Cholesterin-Biosyntheseweg verbunden ist.

Überraschungsfindung

"Ehrlich gesagt, diese Entdeckung war eine Überraschung", sagte Prof. Monica Justice und bemerkte, dass dieses Enzym sich von dem durch Statin-Medikamente beeinflussten geschwindigkeitslimitierenden Enzym (HMG CoA-Reduktase) unterscheidet.

Der nächste Schritt bestand darin, mehrere Statine (Fluvastatin und Lovastatin) an Rett-Mäusen zu testen. Wie die Sqle-Mutation verbesserten die Medikamente die Symptome. Behandelte Mäuse entwickelten sich gut in Bezug auf Mobilität und grobe motorische Tests, wiesen insgesamt bessere Gesundheitsergebnisse auf und lebten länger. Die Medikamente verbesserten jedoch nicht die Atmung.

Erstautorin Christie Buchovecky, eine Baylor-Studentin, sagte:

"Als wir die Mutation in einem Cholesterin-Stoffwechsel-Enzym sahen, dachten wir sofort an Statin-Medikamente.

Jetzt, wo sich unsere Augen für das geöffnet haben, haben wir eine Vielzahl von Medikamenten, die den Fettstoffwechsel modulieren, den wir zusätzlich zu Statinen versuchen können. "

Mit zusätzlichen RSRT-Mitteln, Kinderneurologin und Direktorin des Tri-State-Rett-Syndrom-Zentrums in New York, führte Dr. Sasha Djukic eine detaillierte Untersuchung der Lipiddaten bei Mädchen mit Rett-Syndrom durch.

Sie hat das gefunden Einige junge Rett-Patienten haben erhöhte Cholesterinwerte, die sich normalisieren, wenn sie älter werden. Diese Daten sind in der veröffentlichten Studie nicht enthalten, werden aber Teil einer nachfolgenden Studie sein, die auf klinischen Studien basiert.

Mit Vorsicht vorgehen

Prof. Monica Justice sagt, dass eine Reihe sorgfältig entworfener und rigoros durchgeführter klinischer Studien unerlässlich ist, um zu bestimmen, ob die Ergebnisse der Mäuse auch für Mädchen mit Rett-Syndrom gelten. Diese sollten auch Wege finden, um herauszufinden, welche Mädchen am wahrscheinlichsten auf Statine reagieren, welche Medikamente getestet werden und welche Dosierungen wirksam sind, ohne toxisch zu sein.

Dr. Sasha Djukic rät ebenfalls zur Vorsicht.

"Obwohl Statine Blockbuster-Medikamente sind, die von einem großen Teil der Bevölkerung eingenommen werden, sind sie nicht ohne Risiken und Nebenwirkungen, und die Daten zu Statinen in der allgemeinen pädiatrischen Population sind ziemlich begrenzt."

"Eines der Hauptziele der klinischen Studie wird darin bestehen, die richtigen Dosierungen für Rett-Symptome zu bestimmen", fügt Dr. Sasha Djukic hinzu. "Es ist wichtig zu beachten, dass die Mäuse in der Studie von Dr. Justice sehr niedrige Dosen von Statinen erhielten.

"Ich fordere Eltern auf, jeder Versuchung zu widerstehen, ihre Kinder mit Off-Label-Statinen zu behandeln."

Prof. Monica Justice sagt, das größte Ergebnis der Studie ist die Entdeckung, dass der Cholesterinweg für die Pathologie des Rett-Syndroms so wichtig ist.

"Auftauchende Beweise von Mäusen und Menschen legen nahe, dass das Rett-Syndrom eine metabolische Komponente einer Krankheit haben könnte", sagte Prof. Justice.

"Sicherlich wird diese Studie unsere Daten weiter klären und Behandlungsmöglichkeiten vorgeben, die bisher unerforscht waren."

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