Leukämie: Die Untersuchung von Zwillingsschwestern führt zu einer neuen molekularen Entdeckung

Laut dem National Cancer Institute wurden 2013 in den USA etwa 48.610 neue Fälle von Leukämie diagnostiziert. Aus der Analyse der Genome von Zwillingsschwestern - einer mit und ohne aggressive Leukämie - haben Forscher nun ein neues molekulares Target entdeckt, das zur Behandlung tödlicher und wiederkehrender Formen der Krankheit eingesetzt werden könnte.

Dies ist laut einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Naturgenetik.

Das internationale Forscherteam, darunter Gang Huang vom Cincinnati Children's Hospital Medical Center, sagt, dass sie einen molekularen Pfad entdeckt haben, an dem SETD2 beteiligt ist - ein Gen, das in Blutzellen mutieren kann, während DNA entschlüsselt und dupliziert wird.

Um ihre Entdeckung zu erreichen, untersuchten die Forscher die Genome von zwei eineiigen Zwillingsschwestern, was bedeutet, dass sie aus einem einzigen Ei stammen.

Ein Zwilling war gesund, während der andere Zwilling eine aggressive Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) hatte, die als Multi-Lineage-Leukämie (MLL) bezeichnet wird.

"Wir gingen davon aus, dass eineiige zwiespältige Zwillinge, die für menschliche Leukämie diskordant sind, identische genetische Hintergründe und gut angepasste gewebespezifische Ereignisse haben. Dies lieferte eine starke Grundlage für Vergleiche und Analysen", sagt Huang.

Den Forschern zufolge entwickeln sich aggressive Formen von Leukämie wie MLL schnell und entwickeln sich schnell bei Patienten. Dies bedeutet, dass eine schnelle Behandlung durch Chemotherapie, Bestrahlung oder Knochenmarktransplantation erforderlich ist.

Ungefähr 70% der Patienten mit AML sprechen auf eine anfängliche Chemotherapie an, aber abhängig vom Subtyp dieser Leukämie können die 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 15-70% liegen. Diese Zahlen machen die Notwendigkeit einer gezielteren Behandlung der Krankheit erforderlich.

Die Kommunikation zwischen MLL-NRIP3 und SETD2 führte zu Leukämie mit mehreren Linien

Beim Vergleich der Blutzellen jeder Zwillingsschwester entdeckten die Forscher, dass eine chromosomale Translokation im MLL-NRIP3-Fusion-Leukämie-Gen entsteht.

Chromosomale Translokationen sind eine Reihe von mehreren Genorten, die zur Entwicklung von aggressiver und akuter Leukämie beitragen.

Unter Verwendung von Labormausmodellen aktivierten die Forscher das MLL-NRIP3-Gen. Sie fanden heraus, dass die Mäuse MLL entwickelten, aber der Beginn der Krankheit war langsam und veranlasste sie zu der Annahme, dass andere Mechanismen eine Rolle bei der Entwicklung von Leukämie spielten.

Weitere Untersuchungen, die zusätzliche genomische Veränderungen an den Blutzellen der Zwillingsschwester mit Leukämie untersuchten, führten zu der Entdeckung, dass das MLL-NRIP3-Gen eine "molekulare Kaskade" auslöste. Dies verursachte Mutationen im SETD2-Gen.

Das SETD2-Gen ist ein Tumorsuppressor und Enzym, das H3K36me3 - ein Modifikationsprotein - reguliert.

Die Kommunikation zwischen dem MLL-NRIP3-Gen und dem molekularen Signalweg, an dem das SETD2-Gen beteiligt war, führte zu MLL.

Huang erklärt die Entdeckung:

"Wir identifizierten eine Genmutation mit SETD2, die zur Entstehung und zum Fortschreiten der Leukämie beiträgt, indem sie das Selbsterneuerungspotenzial von Leukämie-Stammzellen fördert."

Die Forscher fügen hinzu, dass SETD2 und H3K36me3 normalerweise den Bereich markieren, der eine genaue Gen-Transkription entlang der DNA aufweist. Dies wird als transkriptionale Verlängerung bezeichnet.

Die Forscher fanden heraus, dass bei der Zwillingsschwester, die Leukämie hatte, die Genmutationen und die molekulare Kaskade die H3K36me3-Markierung störten. Dies verursachte eine abnormale Transkription und die Entwicklung von MLL.

Potenzial für neue molekulare Targets und Behandlung von Leukämie

Die Forscher analysierten dann die Blutproben von 241 Menschen, die verschiedene Formen von akuter Leukämie hatten. Von diesen Patienten hatten 6,2% SETD2-Mutationen. Diese Patienten hatten auch eine Form von Leukämie, die mit großen chromosomalen Translokationen und Interferenz der H3K36me3-Markierung verbunden war.

Weitere Tests mit Zellkulturen von präleukämischen Zellen und Mausmodellen enthüllten die gleichen Genmutationen und molekularen Prozesse, die das Wachstum von Leukämiezellen anregen.

Darüber hinaus entdeckten die Forscher, dass die SETD2-Mutation zwei Gene - MTOR und JAK-STAT - auslöst, von denen bekannt ist, dass sie bei der Entstehung von Krebs und Leukämie eine Rolle spielen.

Bei der Untersuchung von zwei gezielten molekularen MTOR-Inhibitoren auf präleukämische Zellen, die durch Mutationen im SETD2-Gen entstehen, fanden die Forscher ein reduziertes Zellwachstum. Dies legt nahe, dass SETD2-Mutationen eine Vielzahl von Wegen auslösen, um Leukämie zu verursachen.

Die Forscher stellen fest, dass es möglich ist, neue molekulare Targets aufzudecken, und dass dadurch die Türen für bessere Medikamente zur Behandlung von aggressiven Formen von Leukämie geöffnet werden.

Zu den Ergebnissen kommentieren die Forscher:

"Die Existenz von SETD2-Mutationen in einer Reihe von malignen hämatopoetischen Tumoren sowie nicht-hämatopoetischen Malignitäten deutet darauf hin, dass der SETD2-H3K36me3-Signalweg ein üblicher tumorunterdrückender Mechanismus für Krebs ist und somit eine neue Chance für die Entwicklung von Krebsdiagnostik und -therapeutika bietet . "

Zukünftige Studien werden den Versuch umfassen, neue molekulare Targets zu identifizieren, die durch SETD2-Mutationen ausgelöst werden, sowie nach neuen molekularen Targets und Behandlungen suchen, die die Interferenz im MLL-Fusion-SETD2-H3K36me3-Signalweg stoppen.

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