Wahrscheinlicher Auslöser für eine Autoimmunerkrankung, die in neu entdeckten Rogue-Zellen gefunden wird

Bei einer Autoimmunkrankheit erzeugt das Immunsystem fälschlicherweise Antikörper, die gesundes Gewebe angreifen. Die zugrundeliegenden Prozesse der Antikörperproduktion sind nicht klar, obwohl wir wissen, dass es sich um eine Gruppe von Zellen namens B-Zellen handelt. Jetzt zeigt eine neue Studie, dass Autoimmunkrankheit das Ergebnis von bisher unbekannten Rogue-Versionen dieser Zellen sein kann, die Autoantikörper erzeugen.
Wenn B-Zellen auf fremde Antigene wie Viruspartikel treffen, entwickeln sie hochaffine Antikörper, um sie zu bekämpfen.

Die Studie - angeführt von Forschern am Garvan-Institut für medizinische Forschung in Sydney, Australien - wird in der Zeitschrift veröffentlicht Immunität.

Die Entdeckung umgibt die Rolle eines "Todesrezeptor" -Moleküls namens FAS, das auf der Oberfläche von Zellen sitzt und sie dazu bringt, Selbstmord zu begehen, wenn es zu Fehlfunktionen kommt.

Das Team schlägt vor, dass im Fall von B-Zellen, wenn FAS fehlerhaft ist - vielleicht aufgrund von Mutationen in seinem Gen - es Rogue-Versionen von B-Zellen erlaubt, die falsche Art von Antikörpern zu produzieren, darunter auch solche, die mit körpereigenem Gewebe reagieren - Autoantikörper.

Mutiertes FAS wurde bereits mit Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht. Patienten mit FAS-Mutationen entwickeln ein autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS), bei dem der Körper die Anzahl der Immunzellen (Lymphozyten) nicht kontrollieren kann. Dies führt zu vergrößerten Lymphknoten, Leber und Milz.

In einer normalen Immunantwort, wenn gut funktionierende B-Zellen ein fremdes "Antigen" wie ein Virus oder Bakterium entdecken, eilen sie in "Keimzentren" - temporäre Strukturen, die in Lymphknoten und Tonsillen entstehen.

Sobald sie innerhalb der Keimzentren sind, mutieren die B-Zellen ihre Antikörpergene schnell zufällig, bis sich herausstellt, dass sie eine starke Übereinstimmung oder "hohe Affinität" zu dem neu entdeckten Fremdantigen aufweisen.

Sobald das hochaffine Antikörpergen gefunden ist, transformieren sich die B-Zellen dann in kleine Antikörperfabriken oder "Plasmazellen", um große Mengen des neuen hochaffinen Antikörpers zu produzieren und das System damit zu überfluten.

FAS-Rezeptor sorgt dafür, dass bösartige B-Zellen entsorgt werden

Aufgrund der Zufälligkeit und der Geschwindigkeit, mit der die B-Zellen in ihrer Eile mutieren, um ein hochaffines Antigen zu erzeugen, besteht jedoch die Möglichkeit, dass unter den Kandidaten einige erscheinen, die mit einem Teil des körpereigenen Gewebes übereinstimmen - was in der Tat hohe Affinität "Autoantikörper."

Wissenschaftler vermuten, dass hier der FAS-Rezeptor aktiviert wird - um sicherzustellen, dass die bösartigen B-Zellen Selbstmord begehen, bevor sie die Chance haben, sich in Plasmazellen zu verwandeln und große Mengen an Autoantikörpern zu produzieren.

Aber wenn das FAS-Gen mutiert ist, funktioniert der Rezeptor nicht mehr, was die Entwicklung von "Rogue Keimzentrum B-Zellen" mit Antikörpergenen ermöglicht, die nicht mit fremden Antigenen übereinstimmen. Diese produzieren eine große Anzahl von Plasmazellen, die viele irrelevante Antikörper produzieren - was das fremde Antigen betrifft -, aber leider enthalten einige von ihnen Autoantikörper.

Einer der Teamleiter, Prof. Robert Brink, der Garvans B-Zell-Biologielabor leitet, erklärt, wie sie bestätigten, dass bösartige Keimzentrum B-Zellen entstehen, wenn es kein FAS gibt, um sie zu eliminieren:

"Als wir FAS aus einem Mausmodell entfernten, sahen wir das Auftreten von Schurkenzellen im Keimzentrum und die Plasmazellen, die sie produzierten, und keiner der normalen Regeln gehorcht."

Er erklärt, dass die Schurkenzellen eine "unverhältnismäßig große Anzahl von Plasmazellen" produzierten, die Antikörper hervorbrachten, die man nicht erwarten würde, und:

"Am signifikantesten erwiesen sich viele der Antikörper, die von Rogue-Zellen abgeleitet wurden, als Autoantikörper."

Mäuse ohne FAS produzierten hohe Konzentrationen an IgE-Antikörpern

Einer der Autoantikörper, die die Forscher bei den Mäusen ohne FAS reichlich fanden, war IgE, eine Gruppe von Antikörpern, die das Immunsystem produziert, wenn es zu einem Allergen überreagiert.

In einem anderen Teil der Studie untersuchte das Team Aufzeichnungen einer großen globalen Kohorte von Patienten mit ALPS. Sie fanden heraus, dass mehr als 25% von ihnen abnormal hohe Blutspiegel von IgE haben.

Prof. Brink sagt, dass diese Entdeckung "provokative Beweise" liefert, dass das Ergebnis, das sie in den Mäusen bezüglich FAS und Rogue Keimzentrum B-Zellen sahen, für Menschen gilt.

Er stellt fest, dass hohe Spiegel von IgE-Antikörpern bei anderen Autoimmunkrankheiten wie Lupus auftreten, und IgE wird zunehmend mit schwerer Krankheit assoziiert. Er schließt:

"Die Tatsache, dass diese abtrünnigen Zellen sowohl Autoantikörper als auch IgE-Antikörper produzieren, liefert eine zwingende Verbindung mit den schwereren Formen der Autoimmunität.

Wir wissen noch nicht, wie bösartige B-Zellen entstehen - die Mutation von FAS ist sicherlich eine Möglichkeit, aber es gibt wahrscheinlich auch andere. Die Definition dieser Mechanismen verspricht, unser Verständnis der Genese von Autoimmunerkrankungen voranzutreiben und wird den Weg zu neuen Diagnose- und Behandlungsstrategien weisen. "

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