Ein neuer Hinweis auf Chemoresistenz in Tumoren könnte Krebsbehandlungen verbessern

Wissenschaftler haben einen molekularen Mechanismus entdeckt, der Tumoren eine Resistenz gegen Chemotherapie ermöglicht. Der molekulare Mechanismus dient als Backup, wenn ein Gen namens p53 fehlt, das normalerweise gesunden Zellen hilft, Mutationen zu verhindern. Etwa die Hälfte der Tumoren hat kein p53.
Die Studie ergab, dass ein Maß für den MK2-Signalweg sehr gut vorhersagte, welche Patienten auf eine Chemotherapie ansprachen.

Das Backup-System ist ein Weg namens MK2. Es ermöglicht Zellen mit beschädigter DNA, ihre DNA zu reparieren, löst aber keinen Zelltod aus, wenn der DNA-Schaden nicht mehr repariert werden kann - so teilen sich Zellen mit beschädigter DNA weiter.

Die Chemotherapie wirkt, indem sie die DNA schädigt, so dass die Zellen aufhören sich zu teilen. Aber in Abwesenheit von p53 schreitet die Zellteilung - dank des MK2-Signalweges - fort und Krebszellen vermehren sich nach der Chemotherapie weiter.

In der Zeitschrift KrebszelleForscher des Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge berichten, wie sie herausgefunden haben, dass ein RNA-bindendes Protein namens hnRNPA0 ein Schlüsselfaktor im Backup-Pfad ist, wie der leitende Autor Michael Yaffe, Professor für Biologie und Bioingenieurwesen, erklärt:

"Ich würde argumentieren, dass dieses spezielle RNA-bindende Protein wirklich das ist, was Tumorzellen resistent macht gegen Chemotherapie, wenn p53 nicht da ist."

In gesunden Zellen überwacht p53 die Zellteilung und schließt sie, um beschädigte DNA zu reparieren. Und wenn der DNA-Schaden zu groß ist, löst er Apoptose - programmierten Zelltod aus.

Prof. Yaffe und seine Kollegen entdeckten, dass, wenn p53 fehlt - wie es bei etwa der Hälfte aller Tumoren der Fall ist - der MK2-Signalweg die Rolle übernimmt. Sie schlagen vor, dass das Targeting des Backup-Systems p53-defiziente Tumore viel anfälliger für eine Chemotherapie machen könnte.

Ein anderer Vorschlag ist, dass es möglich sein könnte, durch Messen, wie aktiv das Backup-System ist, vorherzusagen, welche Tumoren wahrscheinlich von einer Chemotherapie profitieren.

Backup-System rettet nicht die Funktionen, die Tumorzellen töten

Prof. Yaffe und sein Team entdeckten das Backup-System im Jahr 2013. Er sagt, dass sie entdeckt haben, dass der MK2-Pfad nicht alle Funktionen von p53 übernimmt, nur einen Teil davon:

"Es rettet nur die schlechten Teile der p53-Funktion, aber es rettet nicht den Teil der p53-Funktion, den man sich wünschen würde, der die Tumorzellen tötet."

In der neuen Studie untersuchen er und seine Kollegen den MK2-Signalweg, und sie fanden heraus, dass das RNA-bindende Protein hnRNPA0 ein Schlüsselfaktor ist.

Alles Leben auf der Erde hängt heute von drei Arten von biologischen Molekülen ab: DNA, RNA und Proteinen. Proteine ??sind die Arbeitspferde von Zellen, während DNA (Desoxyribonukleinsäure) und RNA (Ribonukleinsäure) die genetische Information tragen, die von einer Generation zur nächsten weitergegeben wird.

Während DNA und RNA in ihrer Struktur ähnlich sind, spielen sie unterschiedliche Rollen: RNA hilft dabei, die in DNA kodierte genetische Information auf Proteine ??zu übertragen. RNA ist auch wichtig für die Proteinsynthese und Genregulation.

RNA-bindende Proteine ??sind Moleküle, die sich an RNA binden, um viele Aspekte der Genregulation zu steuern: Gene ein- und ausschalten oder ihre Expression erhöhen oder verringern. Eine Möglichkeit besteht darin, an Boten-RNA (mRNA) zu binden, die von DNA kopierte genetische Information trägt.

Wissenschaftler interessieren sich zunehmend für RNA-bindende Proteine ??und ihre Rolle in der Krebstherapie; Viele der Wege, auf denen sie auf molekularer Ebene arbeiten, müssen jedoch noch entdeckt werden.

Der Messweg kann die Reaktion auf eine Chemotherapie vorhersagen

In der neuen Studie zeigen die Forscher, dass das RNA-bindende Protein hnRNPA0 die Zellteilung an zwei wichtigen Kontrollpunkten im MK2-Signalweg steuert. In gesunden Zellen ermöglichen die Kontrollpunkte eine Unterbrechung der Zellteilung und geben Zeit für die Reparatur von DNA, die möglicherweise während des Chromosomen-Kopierens beschädigt wurde.

Einer der Checkpoints - G2 / M genannt - wird normalerweise von p53 aktiviert. In Lungenkrebszellen, denen p53 fehlt, hilft hnRNPA0, die Kodierung für ein Schlüsselkontrollprotein namens Gadd45 zu stabilisieren. In dem anderen Kontrollpunkt - genannt G1 / S - wenn p53 fehlt, stabilisiert hnRNPA0 die Codierung für ein Backup-Protein namens p27. Gadd45 und P27 helfen Krebszellen, die Zellteilung zu unterbrechen, während die DNA repariert wird.

Die Forscher fanden heraus, dass die Messung der mRNA-Spiegel für Gadd45 und p27 helfen könnte, vorherzusagen, welche Patienten wahrscheinlich auf eine Chemotherapie ansprechen.

In einer Studie an Patienten mit Lungenkrebs im Stadium 2 zeigten sie, dass Gd45-Patienten mit hohen mRNA-Spiegeln und p27 nicht so gut auf Chemotherapie ansprachen wie Patienten mit niedrigen Spiegeln von beiden.

Prof. Yaffee sagt, dass Sie diese Maßnahme als Ersatz für die Anwesenheit oder Abwesenheit des Pfades verwenden können und folgert:

"In dieser Studie war es sehr gut vorherzusagen, welche Patienten auf eine Chemotherapie ansprachen und welche nicht."

Mit Mäusen testen er und seine Kollegen bereits, ob der MK2-Weg ein gutes Ziel ist, um Tumore anfälliger für Chemotherapie zu machen. Ein Ansatz, den sie versuchen, ist die Verwendung von Nanopartikel-Schwämmen, die das RNA-bindende Protein aufwischen, so dass es das Zellüberleben nicht länger fördern kann.

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