Die Parkinson-Entdeckung bietet das Potenzial, Nervenzellen zu "schützen"

Biologen am Scripps Research Institute in Kalifornien haben eine bedeutende Entdeckung gemacht, die zu einer neuen therapeutischen Strategie für die Parkinson-Krankheit führen könnte.

Die Ergebnisse, kürzlich online in der Zeitschrift veröffentlicht Molekular- und Zellbiologie, konzentrieren sich auf ein Enzym, das als Parkin bekannt ist, dessen Abwesenheit eine früh einsetzende Form der Parkinson-Krankheit verursacht. Wie genau der Verlust dieses Enzyms zum Tod von Neuronen führte, war unklar.

Der leitende Autor des neuen Berichts, Professor Steven Reed, sagte, das Scripps-Team habe jetzt ein glaubwürdiges Modell konstruiert, in dem Parkin-Verlust das Niveau eines anderen Proteins, Fbw7?, das normalerweise hilft, Neuronen vor oxidativem Stress zu schützen, stark reduziert.

Prof. Steven Reed sagte:

"Dies legt auch eine therapeutische Strategie nahe, die gegen Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen wirken könnte"

Parkinson ist die weltweit zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung und betrifft allein in den Vereinigten Staaten etwa eine Million Menschen. Die Krankheit wird normalerweise nach dem Auftreten ihres charakteristischen Tremors, Muskelrigidität und Langsamkeit der Bewegungen diagnostiziert.

Diese motorischen Symptome werden durch den Verlust von Neuronen in der Substantia nigra verursacht, einer Gehirnregion, die normalerweise den Neurotransmitter Dopamin anderen Regionen zuführt, die Muskelbewegungen regulieren.

Die meisten Fälle von Parkinson-Krankheit sind "sporadisch", verursacht durch eine variable Mischung von Faktoren wie Alterung, subtile genetische Einflüsse, chronische Neuroinflammation und Exposition gegenüber Pestiziden und anderen Toxinen.

Allerdings sind 5-15% der Fälle genetisch bedingt und entstehen insbesondere aus vererbten Genmutationen. Unter diesen sind Mutationen im Parkin-Gen relativ häufig. Patienten, die kein funktionelles Parkin-Gen haben, entwickeln typischerweise Parkinson-ähnliche Symptome, bevor sie 40 Jahre alt werden.

Parkin ist eine der Ubiquitin-Ligase-Enzymfamilien, deren Hauptfunktion darin besteht, die Spiegel anderer Proteine ??zu regulieren, indem sie ihre Proteinziele mit Ubiquitinmolekülen "markieren", um sie dann in proteinartigen Proteasen durch Proteinproteine ??zu entfernen. Daher nahmen die Forscher an, dass die Abwesenheit von Parkin es erlaubte, dass sich anderes Protein abnorm anhäuft und Neuronen schädigt.

Geheimnis Protein cuplrit

Aber seit 1998, als Parkin-Mutationen zuerst als Ursache der früh einsetzenden Parkinson-Krankheit identifiziert wurden, war der Konsens über die Identität dieses Protein-Schuldigen schwer fassbar. "Es gab viele Theorien, aber niemand hat eine wirklich zufriedenstellende Antwort gefunden", sagte Prof. Steven Reed.

Im Jahr 2005 entschieden Prof. Reed und seine Frau Susanna Ekholm-Reed, eine Postdoktorandin, einen Bericht zu untersuchen, in dem Parkin mit einer anderen Ubiquitin-Ligase namens Fbw7 assoziiert wird.

Sie fanden heraus, dass Parkin die Fbw7-Spiegel reguliert, indem es es mit Ubiquitin markiert, um es für den Abbau durch das Proteasom zu targetieren. Daher führt der Verlust von Parkin zu einem Anstieg der Fbw7-Spiegel, speziell für eine Form des Proteins, das als Fbw7? bekannt ist.

Steven und Suzanna beobachteten erhöhte Konzentrationen von Fbw7? in embryonalen Mausneuronen, aus denen Parkin deletiert worden war, in transgenen Mäusen, die ohne das Parkin-Gen geboren wurden, und vor allem in autopsiertem Hirngewebe von Parkinson-Patienten, die Parkin-Mutationen hatten.

Oxidativen Stress

Nachfolgende Experimente zeigten, dass, wenn Neuronen gegenüber schädlichen Molekülen, die als reaktive Sauerstoffspezies bekannt sind, ausgesetzt sind, Parkin härter daran arbeitet, Fbw7 & bgr; zur Zerstörung zu markieren. Ohne die Parkin-gesteuerte Abnahme der Fbw7?-Spiegel werden die Neuronen jedoch empfindlicher für diesen oxidativen Stress - so dass mehr von ihnen eine programmierte Selbstzerstörung (Apoptose) durchmachen. Dopamin-produzierende Substantia Nigra-Neuronen können besonders anfällig für oxidativen Stress sein, der lange Zeit als Ursache für Parkinson vermutet wurde.

"Wir haben erkannt, dass es ein Downstream-Ziel von Fbw7? geben muss, das für das neuronale Überleben während oxidativem Stress wichtig ist", sagte Susanna Ekholm-Reed. Ein Mangel an Finanzierung verlangsamte jedoch die Forschung.

Ein neuer Durchbruch kam Nach anderen Forschern, die die Rolle von Fbw7 bei Krebs untersuchten, berichteten sie 2011, dass sie normalerweise ein Zellüberlebens-Protein namens Mcl-1 zur Zerstörung markiert. Der Verlust von Fbw7 führt zu einem Anstieg von Mcl-1, was die Zellen wiederum resistenter gegen Apoptose macht.

"Wir waren sehr aufgeregt über diesen Fund", sagte Susanna Ekholm-Reed.

Eine neue neuroprotektive Strategie

Das Scripps-Team führte eine Reihe von Experimenten durch, die die Schlüsselkette der Ereignisse bestätigten: Parkin kontrolliert die Spiegel von Fbw7?, was wiederum die Konzentration von Mcl-1 unter Kontrolle hält. Das vollständige Silencing von Mcl-1 lässt Neuronen extrem empfindlich gegenüber oxidativem Stress werden. Der Bericht legt nahe, dass dies die wichtigste Erklärung dafür ist, wie Parkin-Mutationen zur Parkinson-Krankheit führen.

Das Team glaubt auch, dass ihre Entdeckung auf eine breite neue "neuroprotektive" Strategie hinweist: Reduzierung der Fbw7 & bgr; -vermittelten Zerstörung von Mcl-1 in Neuronen, was Neuronen gegenüber oxidativen und anderen Belastungen resistenter machen sollte.

"Wenn wir einen Weg finden, Fbw7? auf eine Weise zu hemmen, die spezifisch die Mcl-1-Spiegel erhöht, könnten wir den fortschreitenden neuronalen Verlust verhindern, der nicht nur bei Parkinson, sondern auch bei anderen wichtigen neurologischen Erkrankungen, wie der Huntington-Krankheit und ALS [Amyotrophe Lateralsklerose] ", sagte Prof. Steven Reed.

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