Potenzieller Typ-2-Diabetes-Wirkstoff mit neuem Screening-Tool gefunden

Das endoplasmatische Retikulum ist eine labyrinthartige, röhrenförmige Struktur innerhalb von Zellen, die unter anderem viele der Bausteine ??des Glukosestoffwechsels, wie Lipide und Proteine, synthetisiert. Jetzt haben Wissenschaftler dank eines neuen Wirkstoffscreening-Tools eine neue Verbindung entdeckt, die auf einen Schlüsselweg innerhalb des endoplasmatischen Retikulums wirkt, um möglicherweise die Ursache von Typ-2-Diabetes anzugehen.
Insulinresistenz ist eine Vorstufe des Typ-2-Diabetes, bei dem die Zellen nicht auf das Hormon Insulin reagieren, was zu hohem Blutzucker und einer Reihe von Fehlfunktionen der Zellen führt, die das Herz und die Blutgefäße schädigen können.

Das Drogenscreening-Tool ist die Arbeit eines Teams der Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston, MA, und sie nennen die potenzielle Antidiabetikum Azoramid.

In einer Veröffentlichung in Wissenschaft Translationale Medizinbeschreibt das Team, wie die Screening-Technologie auch andere Moleküle identifizieren kann, die auf den Schlüsselweg im endoplasmatischen Retikulum zielen, von dem angenommen wird, dass er an mehreren anderen Krankheiten beteiligt ist, einschließlich zystischer Fibrose, Retinitis pigmentosa, Huntington-Krankheit und Alzheimer-Krankheit.

Insulinresistenz ist eine Vorstufe von Typ-2-Diabetes. Es ist ein Zustand, in dem, obwohl der Körper Insulin produziert - welche Zellen Glukose in Energie umwandeln müssen - die Zellen nicht auf das Hormon reagieren, was zu hohem Blutzucker und einer Reihe von Zellfehlfunktionen führt, die Herz und Blutgefäße schädigen können .

Insulinresistenz tritt auf, wenn das endoplasmatische Retikulum belastet wird.

Dies kann zum Beispiel passieren, wenn eine Person übergewichtig wird und das endoplasmatische Retikulum in ihren metabolischen Geweben, wie der Bauchspeicheldrüse, der Leber und dem Fettgewebe, nicht länger mit der Nachfrage nach Protein- und Lipidproduktion Schritt halten kann und mit Nährstoffen überlastet wird.

Die Studie bietet eine klinische Lösung für Stress im Endoplasmatischen Retikulum als Treiber für Diabetes

Forscher wissen seit einiger Zeit, dass Stress im Endoplasmatischen Retikulum ein Hauptfaktor für Diabetes und Stoffwechselerkrankungen ist, aber bis zu dieser Studie waren die Bemühungen, dies in klinisch nützliche Methoden zu übersetzen, nicht sehr erfolgreich, sagt Seniorautor Gökhan S. Hotamisligil, Professor an der Universität Genetik und Stoffwechsel.

In ihrer Arbeit beschreiben Prof. Hotamisligil und Kollegen, wie sie zwei komplementäre analytische Verfahren zur Überwachung der Funktion des endoplasmatischen Retikulums in Leberzellen entwickelten.

Mit diesem Screening-Tool konnten sie Chaperone direkt messen - Moleküle, die Schlüsselprozesse im endoplasmatischen Retikulum "überwachen" und fördern, wie etwa die korrekte Faltung von Proteinen in 3D. Sie konnten auch messen, wie gut das endoplasmatische Retikulum die Proteine ??faltete.

Wenn das endoplasmatische Retikulum gestresst ist, können die Chaperone nicht mit der Nachfrage nach neuen Proteinen und Lipiden Schritt halten.

Das Team konnte zeigen, dass unter verschiedenen Arten von endoplasmatischen Retikulum Stress die Verbindung Azoramid Zellen vor Fehlfunktionen und Tod geschützt.

Und sie fanden auch, dass Azoramid die Blutzuckerspiegel in fettleibigen Mäusen und Mäusen mit Typ-2-Diabetes stark verbesserte. Sie zeigten, dass diese Verbesserung das Ergebnis von zwei Dingen war: bessere Funktion von Insulin produzierenden Betazellen und größere Insulinempfindlichkeit in Geweben.

Sie schlagen eine Möglichkeit vor, wie Azoramid wirkt, indem es die Anzahl der Chaperone im endoplasmatischen Retikulum erhöht.

Das Team plant nun, die Verbindung und andere mit einer ähnlichen Wirkung in klinischen Studien am Menschen zu testen.

Azoramid könnte möglicherweise retinale Zellen bei Retinitis pigmentosa schützen

Während Fettleibigkeit eine Ursache für Stress im Endoplasmatischen Retikulum ist, gibt es andere. Zum Beispiel gibt es eine genetische Mutation, die zu Sehverlust durch endoplasmatischen Retikulum Stress in retinalen Zellen führen kann. Die Krankheit, bei der dies passiert, wird Retinitis pigmentosa genannt.

In einem separaten Teil der Studie zeigte das Team, dass Azoramid die Netzhautzellen vor diesem Effekt schützen könnte.

Prof. Hotamisligil schlussfolgert:

"Diese Ergebnisse zeigen das breite Potenzial für Azoramide oder Medikamente mit ähnlichen Funktionen, die auf das endoplasmatische Retikulum [ER] gerichtet sind. ER-Dysfunktion ist in vielen anderen Krankheitsprozessen wie Mukoviszidose, Huntington-Krankheit und Alzheimer verwickelt - was diese neuartige Screening-Strategie ermöglicht ein aufregendes neues Werkzeug, das von mehreren Laboren angewendet werden kann, um neue Arzneimittelkandidaten für Krankheiten zu entdecken, die mit ER-Stress zusammenhängen. "

Die folgende kurze Animation erklärt, was passiert, wenn das endoplasmatische Retikulum gestresst wird, und die Wirkung von Azoramid.

MNT kürzlich auch gelernt, dass Fettleibigkeit Typ 2 Diabetes über das Mikrobiom auslösen kann - die verschiedenen Kolonien von Bakterien, die unseren Körper bewohnen.

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