Protein hilft Krebszellen Wege für die Migration zu ebnen

Metastasen - wo Krebszellen den ursprünglichen Tumor verlassen und sich auf andere Teile des Körpers ausbreiten - sind für 90% der Krebstodesfälle verantwortlich. Jede Forschung, die Licht ins Dunkel bringt, bringt uns Millionen von Leben näher. Jetzt zeigt eine neue Studie an Krebs bei Mäusen, wie wandernde Krebszellen ihre ersten Schritte in der Metastasierung machen.
Die Studie zeigt, wie Tumorzellen (grün) Kollagen in lange Fasern (blau) umorganisieren, entlang derer Tumorzellen in Blutgefäße gelangen können (rot) und sich schließlich auf den Rest des Körpers ausbreiten (Metastasierung).
Bildnachweis: Madeleine Oudin und Jeff Wyckoff

Die Studie zeigt, wie Tumorzellen, die eine bestimmte Version des Mena-Proteins haben - eine invasive Form namens MenaINV - ihre Zellumgebung umgestalten können, damit sie in Blutgefäße gelangen und sich im Körper ausbreiten können.

In der Zeitschrift Krebs-EntdeckungForscher des David H. Koch Instituts für Integrative Krebsforschung am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge zeigen auch, dass Brustkrebs-Patienten mit höheren MenaINV-Spiegeln ein schlechteres Überleben haben.

Der leitende Autor Frank Gertler, Professor für Biologie, sagt, wenn wir einen Weg finden könnten, MenaINV zu blockieren, könnten wir vielleicht Metastasen stoppen. Er addiert:

"Das ist etwas, von dem ich denke, dass es sehr viel versprechend ist, denn wir wissen, dass, wenn wir MenaINV genetisch entfernen, die Tumore nichtmetastatisch werden."

Damit Metastasen entstehen, müssen zwei Arten von Veränderungen stattfinden: eine in den Tumorzellen und die andere in ihrer Umgebung. Die Studie offenbart neue Erkenntnisse über diese beiden.

Frühere Forschungen haben bereits gezeigt, dass ein Strukturprotein namens Fibronectin, das einen Teil der extrazellulären Matrix oder des Gerüsts bildet, das Zellen unterstützt, in besonders hohen Konzentrationen an den Rändern von Tumoren und in der Nähe von Blutgefäßen gefunden wird.

Um Blutgefäße erreichen zu können, bewegen sich Krebszellen entlang eines "Gradienten" der Fibronectin-Konzentration - von niedrig bis hoch. Um jedoch "Traktion" entlang dieses Gradienten zu haben, müssen die Zellen selbst einen Weg finden, um sich an sie "zu klammern". Hier kommt MenaINV ins Spiel.

"Highways für die Migration von Zellen"

Es gibt ein Segment im MenaINV-Protein - das in der normalen Version nicht vorhanden ist -, das ihm hilft, stärker an Alpha-5-Integrin zu binden, einem Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Tumorzellen und nahe gelegenen Stützzellen gefunden wird. Dieser Rezeptor erkennt auch Fibronektin.

Wenn MenaINV an den Rezeptor bindet, verstärkt es die Bindung von Fibronektin an dieselben Rezeptoren. Dies hat eine interessante Wirkung auf Fibronectin. Normalerweise ist das Strukturprotein ein Gewirr von Fasern, aber wenn es an Zelloberflächen bindet, streckt es sich in langen Bündeln aus.

Das ausgestreckte Fibronektin stimuliert ein anderes extrazelluläres Matrixprotein - Kollagen -, um sich in steife Fäden zu organisieren, die von den Rändern des Tumors ausgehen. Typischerweise haben aggressivere Tumore diese Eigenschaft, die es den Tumorzellen ermöglicht, zu Blutgefäßen zu wandern.

Erstautorin Madeleine Oudin, Postdoktorandin am Koch-Institut, erklärt:

"Wenn Sie gelocktes, aufgerolltes Kollagen haben, ist das mit einem guten Ergebnis verbunden, aber wenn es in diese wirklich geraden langen Fasern neu ausgerichtet wird, bietet das eine Autobahn, auf die diese Zellen wandern können."

Dr. Oudin und Kollegen fanden heraus, dass Zellen in Mäusen mit der invasiven Form von Mena besser in der Lage waren, dem Fibronectin-Gradienten zu folgen und entlang der Kollagenwege zu Blutgefäßen zu wandern.

In einem anderen Teil der Studie, in dem Daten von Brustkrebspatientinnen untersucht wurden, fanden die Forscher heraus, dass höhere Konzentrationen von MenaINV und Fibronektin mit Metastasen und früherem Tod in Verbindung stehen. Es wurde keine solche Verbindung mit hohen Niveaus normaler Mena gefunden.

Antikörper, die MenaINV erkennen

In früheren Arbeiten hatte das Team von Prof. Gertler bereits Antikörper entwickelt, die normale und invasive Mena erkennen können, und sie bereiten nun vor, sie an Biopsieproben von Patienten zu testen.

Das Team hofft, dass ein Test, der auf diesen Antikörpern basiert, helfen könnte, zu entscheiden, ob sich der Tumor eines Patienten wahrscheinlich ausbreitet oder nicht, und dabei hilft, die beste Behandlung auszuwählen.

Ein weiterer Weg, den die Studie eröffnet, ist die Entwicklung von Medikamenten, die MenaINV blockieren, um Metastasen zu stoppen.

Voruntersuchungen legen nahe, dass MenaINV bei Lungen- und Darmkrebs eine ähnliche Rolle spielt wie Brustkrebs. Das Team plant, dies weiter zu untersuchen und auch die Rolle des abnormalen Proteins bei anderen Krebsarten zu untersuchen.

Die Forscher wollen auch herausfinden, wie Zellen zwischen der normalen und der invasiven Form von Mena "wählen" und wie andere Proteine ??in der extrazellulären Matrix die Zellmigration beeinflussen können.

In der Zwischenzeit, von einer Studie, die den Prozess der Metastasierung ein wenig weiter unten sieht, Medizinische Nachrichten heute kürzlich gelernt, wie der Ausschluss von Blutgefäßen einen Weg bieten kann, die Ausbreitung von Brustkrebs zu stoppen.

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