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Wissenschaftler entdecken, wie Natrium die Signalisierung von Opioidrezeptoren steuert
Forscher haben 40 Jahre lang versucht herauszufinden, wie das chemische Element Natrium die Signalübertragung von Opioidrezeptoren im Gehirn kontrolliert - eine Klasse von Rezeptoren, die eine wichtige Rolle bei Schmerzstörungen und Süchten spielen. Wissenschaftler des Scripps Research Institute und der University of North Carolina sagen nun, dass sie den Mechanismus endlich entdeckt haben.
Das Forschungsteam, das von Dr. Gustavo Fenalti vom Scripps Research Institute (TSRI) geleitet wird, sagt, dass ihre Ergebnisse zur Entwicklung neuer Medikamente für eine Reihe von hirnbezogenen Erkrankungen führen könnten.
Opioidrezeptoren werden natürlicherweise durch Peptidneurotransmitter - Endorphine, Dynorphine und Enkephaline - im Gehirn ausgelöst.
Synthetische und pflanzliche Arzneimittel, wie Morphin, Codein, Oxycodon und Heroin, können ebenfalls Opioidrezeptoren aktivieren, indem sie Peptidneurotransmitter nachahmen.
Forscher sagen, dass ihre Entdeckung, wie Natrium Opioidrezeptoren im Gehirn steuert, zu neuen Behandlungen für gehirnbezogene Gesundheitszustände wie Stimmungs- und Schmerzstörungen führen kann.
In den frühen 1970er Jahren entdeckten Forscher der Johns Hopkins Universität, dass Natriumionen als ein Schalter für die Signalisierung von Opioidrezeptoren wirken, und darüber hinaus können die Ionen die Wechselwirkung zwischen Opioidpeptiden und imitierenden Medikamenten sowie Opioidrezeptoren reduzieren.
Es ist jedoch unklar, wie Natriumionen dies tatsächlich tun.
Den Forschern zufolge waren Opioidrezeptoren schwierig zu untersuchen. Sie stellen fest, dass sie "fadenscheinig und zerbrechlich" sind, wenn sie isoliert erstellt werden, was bedeutet, dass sie schwierig zu analysieren sind, wenn man die Standardstruktur-Mapping-Methode für große Proteine ??verwendet - bekannt als Röntgenkristallographie.
Aber für diese Studie, deren Ergebnisse kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht wurden Natur, schuf das Team eine neue "Fusionsprotein-stabilisierte" Version eines Hauptopioidrezeptors im menschlichen Gehirn - des Delta-Opioidrezeptors.
Sie bildeten Kristalle des neuen Rezeptors, und mithilfe von Röntgenkristallographie konnten die Forscher ihre Struktur mit einer Auflösung von 1,8 Angström oder 180 Billionstel eines Meters betrachten. Die Forscher merken an, dass dies das bisher klarste Bild eines Opioidrezeptors ist.
Aminosäuren veranlassen Natriumionenaktivität
Daraus entdeckten die Forscher, dass der Delta-Opioidrezeptor eine "allosterische Natriumstelle" aufweist, in die ein Natriumion eintreten und die Rezeptoraktivität verändern kann.
Sie fanden auch Aminosäuren, die für die Auslösung der signalmodulierenden Aktivität der Natriumionen verantwortlich sind und die Ionen an Ort und Stelle halten.
"Wir fanden heraus, dass die Anwesenheit des Natriumions das Rezeptorprotein in einer Form hält, die ihm eine andere Affinität für die entsprechenden Neurotransmitterpeptide verleiht", erklärt Dr. Fenalti.
Professor Raymond Stevens von TSRI und leitender Autor der Studie kommentiert ihre Ergebnisse wie folgt:
"Diese Entdeckung hat uns geholfen, ein 40 Jahre altes Rätsel über die Kontrolle von Opioidrezeptoren durch Natrium zu entschlüsseln. Es ist erstaunlich, wie Natrium genau in der Mitte des Rezeptors als Co-Faktor oder allosterischer Modulator sitzt."
Die Forscher erstellten dann neue Adaptionen des Delta-Opioid-Rezeptors, indem sie Aminosäuren in den Haupt-Natrium-Stellen mutierten.
Die Forscher fanden heraus, dass Veränderungen in spezifischen Aminosäuren wesentliche Anpassungen in der normalen Signalantwort des Delta-Opioid-Rezeptors auslösen.
Die Forscher sagen, diese Erkenntnisse bedeuten, dass es viele Möglichkeiten gibt, auf die Medikamente nicht nur Delta-Opioid-Rezeptoren, sondern auch die anderen beiden Opioid-Rezeptoren im Gehirn, genannt Mu und Kappa, zielen könnten.
"Die Natrium-Site-Architektur und die Art, wie es funktioniert, scheint für alle drei dieser Opioid-Rezeptor-Typen im Wesentlichen gleich zu sein", sagt Dr. Fenalti.
Insgesamt sagt das Team, dass ihre Forschung zu neuen Behandlungsmöglichkeiten für Erkrankungen des Gehirns führen könnte.
"Es öffnet die Tür zum Verständnis von Opioid-Medikamenten zur Behandlung von Schmerzen und Stimmungsstörungen, unter anderem", fügt Dr. Fenalti hinzu.
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