Aktivierung des Alterns in Tumorzellen kann die Lymphombehandlung unterstützen

Vielleicht ist der Schlüssel zur Bekämpfung einiger Krebsarten die Reaktivierung eines Prozesses, der normalerweise die Zellproliferation verhindert. Nun haben Wissenschaftler im Falle eines großen B-Zell-Lymphoms einen solchen Mechanismus gefunden.

Sie reaktivieren ein Gen, das das normale Alterungsprogramm in Tumorzellen steuert, so dass sie sich nicht mehr teilen können. Die Forscher glauben, dass die Entdeckung zu neuen Medikamentenzielen für die Behandlung des Krebses führen könnte.

In einem Bericht über ihre Arbeit veröffentlicht diese Woche online in Naturkommunikationenbeschreiben die Forscher, wie sie eine neue tumorsuppressive Rolle für ein Protein namens Smurf2 fanden, das bekanntlich die Zellalterung (Seneszenz) in einer Untergruppe von diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) erzwingt.

Senior Autor Hong Zhang, Assistenzprofessor für Zell- und Entwicklungsbiologie an der University of Massachusetts (UMass) Medical School, sagt:

Er erklärt, dass dieser Weg normalerweise die Zellalterung reguliert und die Teilung und Vermehrung von B-Zellen stoppt.

Menschen mit DLBCL zeigen jedoch eine geringe Expression von Smurf2, und eine derartig geringe Aktivität des Proteins beeinflusst einen Weg, der unkontrollierte Zellteilung und Tumorwachstum fördert.

Non-Hodgkin-Lymphom

DLBCL ist die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, einer Gruppe von Krebsarten, die in den Lymphknoten und im Lymphsystem auftreten.

Die Studie schätzt, dass 2013 rund 70.000 Amerikaner mit Non-Hodgkin-Lymphom diagnostiziert werden, von denen etwa die Hälfte auf aktuelle Behandlungen nicht anspricht oder innerhalb von 5 Jahren rückfällig wird.

Co-Autorin Rachel Gerstein, außerordentliche Professorin für Mikrobiologie und physiologische Systeme an der UMass Medical School, sagt:

"Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose mit DLBCL ist Mitte der 60er Jahre. Daher ist es besonders aufregend, einen Glitch im zellulären Altern innerhalb von DLBCL mit diesem Krebs zu verbinden, der bevorzugt ältere Menschen betrifft."

In früheren Arbeiten hatte das Team bereits festgestellt, dass Mäuse, denen das Smurf2-Gen fehlte, spontane B-Zell-Lymphome und andere Tumore entwickelten.

Mit dieser neuen Studie wollten sie dies weiter verfolgen und nach möglichen Verbindungen zwischen Smurf2 und humanem DLBCL suchen und vielleicht sogar herausfinden, welcher molekulare Pfad involviert war.

Sie fanden heraus, dass eine signifikante Untergruppe von Tumorproben von Patienten mit DLBCL eine deutliche Verringerung der Smurf2-Expression zeigte. Und sie fanden auch, dass niedrigere Proteinspiegel mit schlechterer Überlebensprognose verbunden waren.

Sie legen nahe, dass diese beiden Ergebnisse auf eine starke Rolle von Smurf2 in DLBCL hinweisen.

Komplexer Weg von drei Proteinen

Als die Forscher die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen näher untersuchten, entdeckten sie einen komplexen Weg, an dem ein bekanntes Krebsgen, c-Myc, und der Transkriptionsregulator YY1 beteiligt waren.

Sie schlagen vor, dass normalerweise die drei Proteine ??Smurf2, c-Myc und YY1 zusammenwirken, um die Zellproliferation und -teilung zu kontrollieren, aber irgendwie läuft diese Zusammenarbeit bei einer Untergruppe von DLBCL-Patienten schief.

Das Team testete dann einige ihrer Ideen, z. B. wenn sie die wiederhergestellte Smurf2-Expression in menschlichen DLBCL-Zellen wiederherstellten, stoppte die Vermehrung.

Dieses Ergebnis weckt Hoffnungen, dass die Zugabe eines Medikaments, das die Smurf2-Expression in Lymphomen erhöht, die Wirksamkeit der derzeitigen Behandlungen verbessern und mehr DLBCL-Patienten helfen könnte, eine Remission zu erreichen.

Das Team möchte nun nach Molekülen suchen, die die Smurf2-Expression entweder erhöhen oder nachahmen.

Sie wollen auch herausfinden, ob der Smurf2-YY1-c-Myc-Signalweg die gleiche Wirkung bei anderen Krebsarten wie der Leber hat.

Prof. Zhang sagt:

"Dies ist ein weiteres Beispiel für eine grundlegende biologische Entdeckung mit wichtigen klinischen Anwendungen. Als wir mit dieser Fragestellung begannen, waren wir an der Rolle von Smurf2 beim zellulären Altern interessiert. Wir hatten nie erwartet, dass die klinische Relevanz so unmittelbar und auffallend sein würde."

Anfang dieses Jahres entdeckte ein Team von britischen Forschern, dass die Verringerung des Spiegels von Smurf2 in Melanomkrebszellen zu einer 100-fachen Steigerung ihrer Empfindlichkeit gegenüber einer Klasse von experimentellen Medikamenten, den sogenannten "MEK-Inhibitoren", führte. Diese Medikamente werden derzeit in klinischen Studien untersucht, um herauszufinden, warum sie Krebszellen nicht so effektiv töten, wie sie sein sollten.

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