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Ein weiterer genetischer Hinweis auf Autismus: Gegenüber Fehlfunktionen haben dasselbe Ergebnis
In den meisten Fällen wird Autismus durch eine Kombination von genetischen Faktoren verursacht, aber einige Fälle wie das Fragile X-Syndrom, eine seltene Erkrankung mit autismusähnlichen Symptomen, können auf eine Variation in einem einzelnen Gen zurückgeführt werden, das eine Überproduktion von Proteinen im Gehirn verursacht Synapsen, die Verbinder, die es Gehirnzellen oder Neuronen ermöglichen, miteinander zu kommunizieren. Eine neue Studie unter der Leitung des gleichen MIT-Neurowissenschaftlers, der diese Entdeckung gemacht hat, stellt fest, dass Tuberöse Sklerose, eine weitere seltene Krankheit, die zu Autismus und geistiger Behinderung führt, durch eine Fehlfunktion am anderen Ende des Spektrums verursacht wird: Unterproduktion der synaptischen Proteine.
Mark Bär, der Picower - Professor für Neurowissenschaften und ein Mitglied des Picower Instituts für Lernen und Gedächtnis am Massachusetts Institute of Technology (MIT), und Kollegen schreiben über ihre Ergebnisse in der Online - Ausgabe vom 23. November Natur.
Es scheint rätselhaft, dass die Unterproduktion synaptischer Proteine ??und die Überproduktion derselben Proteine ??zu der gleichen Störung führen, aber es passt in die Idee, dass Autismus durch eine Vielzahl von Problemen mit Synapsen des Gehirns verursacht wird, wie Bear der Presse in einem Interview mit Erklärung:
"Das allgemeine Konzept besteht darin, dass eine angemessene Gehirnfunktion in einem sehr engen physiologischen Bereich stattfindet, der eng aufrechterhalten wird."
"Wenn Sie diesen Bereich in beide Richtungen überschreiten, haben Sie eine Beeinträchtigung, die sich als diese Konstellation von Symptomen manifestieren kann, die sehr häufig zusammen gehen - Autismus-Spektrum-Störung, geistige Behinderung und Epilepsie", fügt er hinzu.
Die Studie bietet auch eine Warnung für Arzneimittelentwickler, die Medikamente herstellen, die auf die zellulären Ursprünge von Autismus abzielen: Sie müssen auf einzelne Patienten zugeschnitten sein, um sicherzustellen, dass sie mehr Gutes als Schaden anrichten.
Phase-III-Studien mit Arzneimitteln zur Behandlung des Fragilen-X-Syndroms laufen bereits.
Die Reise, die Bear zur Erforschung von Autismus und Fragilem X-Syndrom führte, begann mit der Untersuchung von mGluR5, einem Rezeptor auf der Oberfläche von Gehirnzellen oder Neuronen, der eine Schlüsselrolle beim Senden von Signalen zwischen zwei Neuronen über die Synapse spielt. Das Neuron, das das Signal sendet, wird das präsynaptische Neuron genannt und das Neuron, das das Signal empfängt, wird das postsynaptische Neuron genannt.
(Um dies in einen Zusammenhang zu stellen, ist es ernüchternd sich daran zu erinnern, dass das menschliche Gehirn Milliarden von Neuronen und Billionen von Synapsen enthält, dass jedes Neuron sich mit Tausenden von Synapsen verbinden kann und dass aus diesem enorm komplex verbundenen Signalsystem die Gehirnfunktionen als Kontrollgedächtnis hervorgehen , Emotionen, Lernen, Bewegung und Wahrnehmung.)
Das präsynaptische Neuron sendet ein Signal an das postsynaptische Neuron durch Freisetzung von Glutamat, einem Neurotransmitter, der über die Synapse diffundiert und an den mGluR5-Rezeptor des postsynaptischen Neurons bindet. Wenn dies geschieht, löst es die Produktion neuer synaptischer Proteine ??aus. Fragiles X-Protein (FMRP) wirkt wie eine Bremse auf diese Proteinsynthese, wie Bear erklärt:
"Das geeignete Niveau der Proteinsynthese wird durch ein Gleichgewicht zwischen der Stimulation durch mGluR5 und der Repression durch FMRP erzeugt."
Der Verlust von FMRP führt zu einer Überproduktion von synaptischen Proteinen, was zum Fragilen-X-Syndrom und seinen Symptomen Anfälle, autistisches Verhalten und Lernbehinderung führt. Bär und andere haben bereits festgestellt, dass das Blockieren von mGluR5 bei Mäusen diese Symptome umkehren kann.
Danach begannen die Forscher sich zu fragen, was passieren könnte, wenn mGluR5 überaktiv wäre: würde es andere autismusähnliche Syndrome verursachen? Damals wandten sie ihre Untersuchung auf Tuberöse Sklerose (TSC) an. Aber sie erwarteten nicht, was sie taten: Bei Mäusen mit TSC hatten die Synapsen zu wenig Protein, und wenn sie mit einem Medikament behandelt wurden, das mGluR5 inhibiert, verbesserten sie sich nicht. Aber wenn sie mit einer Droge behandelt wurden, die sie stimulierte, taten sie es.
Es scheint, dass Fragile X und TSC "Spiegelbilder" voneinander sind, sagt Bear. Ein Fall ist eine zu große Proteinsynthese, bei der das Blockieren von mGluR5 die Symptome umkehrt, aber die andere ist ein Fall von zu wenig Proteinsynthese, und die Symptome werden nur durch Stimulation von mGluR5 verbessert.
In dem Natur Papier, er und seine Kollegen schließen:
"Somit findet die normale synaptische Plastizität und Wahrnehmung innerhalb eines optimalen Bereichs der metabotropen Glutamat-Rezeptor-vermittelten Proteinsynthese statt, und Abweichungen in beiden Richtungen können zu gemeinsamen Verhaltensbeeinträchtigungen führen."
Die große Botschaft dieser Studie scheint zu sein, dass nicht alle Fälle von ähnlichem Autismus auf dieselbe Behandlung ansprechen.
"Diese Studie identifizierte eine funktionelle Achse, und es ist wichtig zu wissen, wo ein Patient auf dieser Achse liegt, um die Therapie zu entwickeln, die effektiv ist", sagt Bear.
"Wenn Sie eine Störung der Proteinsynthese haben, wollen Sie nicht den Neurotransmitter-Rezeptor hemmen, der die Proteinsynthese stimuliert, und umgekehrt", fügt er hinzu.
In gewisser Weise ist das keine Überraschung, denn es spiegelt das wider, was wir heute über Behandlungen für bipolare Störungen und Schizophrenie wissen, die ebenfalls unterschiedliche Ursprünge haben.
Bear sagt, dass sie auch gerne aus diesen seltenen Fällen von Autismus, die vielleicht 10% der Fälle ausmachen, weitermachen könnten, um den anderen 90% der Menschen mit Autismus unbekannter Ursache zu helfen.
Die Entwicklung und Zulassung von Medikamenten, die mGluR5 blockieren oder stimulieren, kann Wissenschaftlern helfen, herauszufinden, welche autistischen Patienten auf welche Medikamente reagieren, und die Entwicklung von Biomarkern in einem Bereich unterstützen, in dem es derzeit keine guten Tests gibt, um herauszufinden, welche genetischen Marker Patienten haben.
Melissa Ramocki, Assistenzprofessor für Kinderneurologie am Baylor College of Medicine, war nicht an Bears Studie beteiligt. Sie sagte, herauszufinden, wie sich eine bestimmte Mutation auf molekularer Ebene verhält, hilft dabei, die Behandlung auf den einzelnen Patienten abzustimmen, und Studien wie diese sind in dieser Hinsicht sehr wichtig.Sie sind "genau die Art von Arbeit, die getan werden muss, um die molekularen Mechanismen zu verstehen, weil die Behandlungen so vielfältig sein werden", sagt sie.
In der Zwischenzeit untersuchen Bear und sein Team, was mit der mGluR5-Aktivität bei anderen Einzelgen-Erkrankungen wie Angelman-Syndrom und Rett-Syndrom passiert, und sie versuchen auch, die detaillierten Schritte im mGluR5-synaptischen Proteinsyntheseweg zu identifizieren.
Geschrieben von Catharine Paddock
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