Durchbruch bei der Bearbeitung von mitochondrialer DNA

Forscher des Salk-Instituts für Biologische Studien in La Jolla, Kalifornien, berichten zum ersten Mal, dass sie Gen-Editing-Technologie einsetzen, um zu verhindern, dass multiple menschliche mitochondriale Krankheiten von weiblichen Mäusen auf ihre Nachkommen übertragen werden.
Mitochondrien erzeugen den Großteil der Energie, die von Zellen verbraucht wird, wobei jede Zelle zwischen 1.000 und 100.000 Kopien mitochondrialer DNA enthält.

Mitochondrien erzeugen den Großteil der Energie, die von Zellen verbraucht wird, wobei jede Zelle zwischen 1.000 und 100.000 Kopien mitochondrialer DNA enthält. Mitochondriale DNA wird ausschließlich durch mütterliche Vererbung weitergegeben.

Mitochondriale Krankheiten werden mütterlicherseits vererbt und verursachen eine Vielzahl von schweren Erkrankungen, die derzeit nicht heilbar sind. Bei Patienten, die diese Krankheiten haben, werden mutierte und normale mitochondriale DNA typischerweise in Zellen miteinander vermischt. Wenn der Patient einen hohen Anteil an mutierter mitochondrialer DNA hat, kann dies zu Organversagen und schwerwiegenden Gesundheitsproblemen wie Krampfanfällen, Demenz, Diabetes, Herzversagen, Leberfunktionsstörungen, Sehverlust und Taubheit führen.

Genetisches Screening von Embryonen kann das Risiko, dass mitochondriale Krankheiten von Mutter auf Kind übertragen werden, teilweise verringern, aber die therapeutischen Möglichkeiten sind begrenzt.

Mitochondriale Ersatztherapie, eine neue Technik, bei der gesunde Mitochondrien von einem Spender zur Verfügung gestellt werden, wird derzeit in den USA untersucht. Dieser Ansatz ist jedoch umstritten, und da er sich auf die Kombination des genetischen Materials von drei verschiedenen Menschen stützt, gab es eine Reihe ethischer, sicherheitstechnischer und medizinischer Bedenken.

Schnitttechnik "sicherer, einfacher und ethischer" als die Mitochondrienersatztherapie

Das Team des Salk-Instituts erprobte einen alternativen Ansatz in einem Mausmodell, bei dem die mutierte DNA mit Enzymen, sogenannten Restriktionsendonukleasen und Transkriptionsaktivator-ähnlichen Effektor-Nukleasen (TALENs), bearbeitet wird.

Da der vom Salk-Team getestete Ansatz keine Spender-DNA benötigt, glauben die Forscher, dass die Gen-Editing-Technik sicherer, einfacher und ethischer als die Mitochondrien-Ersatztherapie ist. Die Enzyme sind dazu bestimmt, spezifische mutierte DNA-Sequenzen zu finden und einen präzisen Einschnitt zu machen, der die mutierte DNA zerstört, während die normale mitochondriale DNA intakt bleibt.

"Diese Technik basiert auf einer einzigen Injektion von mRNA in mütterliche Eizellen oder frühe Embryonen und könnte daher problemlos in IVF-Kliniken (In-vitro-Fertilisation) auf der ganzen Welt eingesetzt werden", erklärt Senior Author Juan Carlos Izpisua Belmonte vom Salk Institute für biologische Studien.

"Da Mutationen in der mitochondrialen DNA auch bei neurodegenerativen Erkrankungen, Krebs und Alterungsprozessen eine Rolle spielen, könnte unsere Technologie weitreichende klinische Implikationen haben, um die Übertragung von krankheitsverursachenden Mutationen auf zukünftige Generationen zu verhindern", sagt Belmonte.

Das Team verwendete ein Mausmodell, das zwei verschiedene Arten von mitochondrialer DNA trägt. TALENs und Restriktionsendonukleasen wurden entwickelt, um nur eine dieser Arten von mitochondrialer DNA in den Mauseiern zu jagen und zu zerstören.

Den befruchteten Eiern der Mäuse wurden die Enzyme injiziert. Die Werte der Ziel-DNA wurden erfolgreich verringert, berichten die Autoren, während die gesunde mitochondriale DNA nicht betroffen war. Die Mausembryonen wurden auf weibliche Mäuse übertragen, wo sie sich normal entwickelten und gesunde Jungtiere mit niedrigen Konzentrationen der mitochondrialen Ziel-DNA ergaben.

Darüber hinaus brachten diese Welpen später gesunde Nachkommen zur Welt, die ebenfalls niedrige Konzentrationen der Ziel-DNA aufwiesen, was zeigt, dass dies ein praktikabler Ansatz zur Verhinderung der transgenerationalen Übertragung mitochondrialer Erkrankungen ist.

Ansatz erfolgreich Ebenen der mutierten menschlichen mitochondrialen DNA gesenkt

Als nächstes testete das Team TALENs, die auf menschliche mitochondriale DNA-Mutationen abzielen, von denen bekannt ist, dass sie zwei Störungen verursachen - Lebers hereditäre Optikusneuropathie und Dystonie (LHOND) und neurogene Muskelschwäche, Ataxie und Retinitis pigmentosa (NARP).

Die Forscher testeten die TALENs mit Mauseiern, die genetisches Material von menschlichen Patienten enthielten. Auch hier führte die Technik zu einer signifikanten Reduktion der mutierten DNA.

Belmonte glaubt, dass der Ansatz seines Teams erfolgreich sein wird, den Anteil der mutierten mitochondrialen DNA unter dem Schwellenwert für die Krankheit beim Menschen zu reduzieren:

"Wir glauben, dass aufgrund der Hunderttausende von Kopien der mitochondrialen DNA in menschlichen Eiern und der Tatsache, dass Doppelstrangbrüche in mitochondrialer DNA im Allgemeinen zur Eliminierung dieser Moleküle führen, wir die selektive Eliminierung von mutierten Mitochondrien glauben Die DNA in der Keimbahn könnte sicherer sein als die Bearbeitung des Kerngenoms und könnte daher ein Ausgangspunkt für die Erforschung und den Einsatz dieser neuen Technologien in menschlichen Embryonen sein. "

Bevor klinische Studien beginnen, müssen jedoch die Sicherheit und Wirksamkeit der Methode in Eiern von menschlichen Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen bewertet werden. Das Team sagt, dass sie solche Eier aus dem Überschuss an Eiern von IVF-Kliniken erhalten, die von Patienten für Forschungszwecke gespendet werden.

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