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Brustkrebs: Studie identifiziert einen molekularen Mechanismus der Arzneimittelresistenz in ER + Tumoren

Die Mehrheit der Brustkrebse sind Östrogen-Rezeptor-positiv und oft mit Anti-Östrogen-Medikamente wie Tamoxifen behandelt. Die Resistenz gegen die Hormontherapie entwickelt sich jedoch bei einer großen Anzahl von Patienten, so dass sie nur wenige Optionen haben. Jetzt zeigen neue Forschungen eine molekulare Erklärung für diese Art von Arzneimittelresistenz und könnten zu neuen Therapien und besseren Behandlungsentscheidungen für Östrogen-getriebene Brusttumore führen.
Die Forscher hoffen, dass ihre Entdeckung zu neuen Behandlungen führt, die die Arzneimittelresistenz bei ER + -Brustkrebs überwinden.

Ein Bericht über die Ergebnisse - von einem Team, das Forscher vom Scripps Research Institute (TSRI) in Jupiter, FL - enthält, wird in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Zelle.

Rund 80 Prozent der Brustkrebsfälle sind Östrogenrezeptor-positiv (ER +) - dh das Tumorwachstum wird durch das Hormon Östrogen ausgelöst.

Ein Hormon ist ein Signalmolekül, das die Aktivität von Zellen und Organen verändert.

Der Tumor wächst, weil die Brustkrebszellen Proteine ??enthalten, die als Östrogenrezeptoren bezeichnet werden, die aktiv werden, wenn Östrogenmoleküle an ihnen haften.

Sobald sie aktiviert sind, verändern die Östrogenrezeptoren auf den Tumorzellen die Expression von Genen, die das Zellwachstum stimulieren.

Östrogen-positive Brustkrebserkrankungen werden häufig mit Arzneimitteln behandelt, die die Östrogenrezeptoraktivität unterdrücken.

Leider entwickeln eine große Anzahl von Patienten schließlich Resistenz gegen diese Behandlungen, so dass sie nur wenige Alternativen haben.

Zytokine verändern die Struktur des Östrogenrezeptors

In den letzten Jahren haben viele Forscher daran gearbeitet, die zugrunde liegenden Mechanismen der Resistenz gegen Hormontherapie bei Brustkrebs zu verstehen. Eine ihrer wichtigsten Entdeckungen ist, dass die Molekularbiologie sehr komplex und vielfältig ist.

Die neue Studie betrifft zwei Zytokine oder kleine Signalproteine, Interleukin 1 beta (IL1?) und Tumornekrosefaktor alpha (TNF?).

Es wird angenommen, dass diese pro-inflammatorischen Immunsystemmoleküle an der Ausbreitung arzneimittelresistenter Tumore beteiligt sind, aber die zugrundeliegenden Mechanismen waren etwas rätselhaft.

Das Team fand heraus, dass IL1? und TNF? auf Pfaden umschalten, die die Struktur des Östrogenrezeptors auf den Brustkrebszellen verändern.

Diese Veränderung scheint der Grund dafür zu sein, dass der Tumor eine Resistenz gegen den Antiöstrogen Tamoxifen entwickelt, wie Kendall Nettles, einer der Studienleiter und Associate Professor am TSRI, erklärt:

"Cytokine verändern die Form des Östrogenrezeptors, und diese Veränderung hebt die hemmenden Wirkungen von Tamoxifen auf und führt zu Arzneimittelresistenz."

Neue Rolle für Entzündungsmoleküle in Brustkrebszellen

Für ihre Untersuchung verwendeten Prof. Nettles und seine Kollegen eine Kombination aus zellulären, genomischen, biochemischen und strukturellen Werkzeugen, um die Wechselwirkung zwischen den Zytokinen und dem Östrogenrezeptor zu untersuchen.

Sie fanden heraus, dass die Art und Weise, wie die Moleküle den Östrogenrezeptor beeinflussen, ausreicht, um die Brustkrebszellen zum Wachstum zu stimulieren - auch ohne Östrogen, was passiert, wenn Tumore zunächst mit Antiöstrogen wie Tamoxifen behandelt werden.

Das Team entdeckte auch, dass nicht nur die Zytokine die wachstumsunterdrückenden Wirkungen von Tamoxifen unterwandern, sondern ihre Aktivierung des Östrogenrezeptors auch eine gut untersuchte Art von menschlicher Brustkrebszelle, bekannt als MCF-7, dazu veranlasste, invasiver zu werden.

Schließlich haben die Forscher mit Hilfe der Röntgenkristallographie Schnappschüsse auf atomarer Ebene angefertigt, die zeigen, wie sich die Struktur des Östrogenrezeptors unter dem Einfluss der Zytokinsignale verändert, was wertvolle Hinweise darauf liefert, wie sie blockiert werden könnten.

Prof. Nettles sagt, dass er und seine Kollegen glauben, dass es möglich ist, neue Hormontherapien zu entwickeln, die das Immunsystem so umprogrammieren, dass es die Struktur des Östrogenrezeptors überhaupt nicht verändert.

Sie schlagen auch vor - aus dem, was sie auf ihren atomaren Schnappschüssen sehen können -, dass derselbe Mechanismus für die Resistenz gegen Krebsmedikamente verantwortlich sein könnte, die auf Rezeptoren wie Her2Neu und andere Wachstumsförderer zielen.

"Diese Erkenntnisse verändern unser Verständnis der biologischen Wirkungen proinflammatorischer Zytokine in Brustkrebszellen dramatisch."

Prof. Kendall Nettles

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