Die Unterbrechung der Protein-Interaktion kann die Progression von Alzheimer verlangsamen

Die Hemmung einer Wechselwirkung zwischen zwei spezifischen Proteinen kann ein neuer Weg sein, Demenz zu bekämpfen. Eine neuere Studie, die ein Fruchtfliegenmodell verwendet, könnte helfen, einen Weg zu finden, das Fortschreiten von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu verlangsamen.
Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn sind ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit.

Schätzungsweise 1 von 3 Senioren stirbt mit einer Form von Demenz. Mehr als 5 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten betroffen, Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz; es macht weit über die Hälfte aller Fälle aus.

Alzheimer ist durch eine Anhäufung von Amyloid-Plaques zwischen Nervenzellen gekennzeichnet. Amyloid ist ein Protein in gesunden Gehirnen. Bei Alzheimer ist das Protein jedoch falsch gefaltet, wodurch eine Form entsteht, die als Beta-Amyloid bekannt ist und für Gehirnzellen toxisch ist.

Trotz jahrzehntelanger Forschung sind medizinische Interventionen, die diesen fortschreitenden, degenerativen Zustand stoppen oder verlangsamen, bisher nicht gefunden worden.

Eine aktuelle Studie, die von Fiona Kerr und Linda Partridge am University College London im Vereinigten Königreich durchgeführt wurde, untersuchte potenzielle Wirkstoffziele mithilfe eines Fruchtfliegenmodells.

"Mit dem Alter unserer Bevölkerung nimmt die Inzidenz von Demenz dramatisch zu", sagt Kerr, "und es ist dringend notwendig, neue Medikamente zu finden, um Nervenzellen zu schützen und das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen."

Insbesondere untersuchte das Team die Wechselwirkung zwischen zwei Proteinen, die als Keap1 und Nrf2 bekannt sind.

Die Schutzkraft von Nrf2

Nrf2 ist ein Transkriptionsfaktor, der dabei hilft, Gene zu mobilisieren, die für die zelluläre Abwehr wichtig sind, wie antioxidative Enzyme, Arzneimittel metabolisierende Enzyme und Enzyme, die fehlerhafte DNA und Proteine ??reparieren oder entfernen. Auf diese Weise schützt das Protein die Zellen bei stressigen Bedingungen, wie nach Verletzungen oder Entzündungen.

Das Nrf2-Protein wird in viel geringeren Mengen als normal bei Menschen mit Alzheimer gefunden. Diese Reduktion von Nrf2 hat es zu einem Ziel für die Erforschung möglicher Alzheimer-Medikamente gemacht. Frühere Versuche, Nrf2 zu aktivieren, haben jedoch durch Interaktion mit anderen Proteinen und Enzymen toxische Nebeneffekte verursacht.

Um dieses potentielle Wirkstoffziel aus einem etwas anderen Blickwinkel zu untersuchen, verwendete das aktuelle Projekt ein Fruchtfliegenmodell, um ein anderes Protein namens Keap1 zu untersuchen, das natürlich Nrf2 inhibiert.

Sie fanden heraus, dass sie die negativen Auswirkungen des Amyloid-beta-Proteins verhindern konnten, indem sie Keap1 daran hinderten, mit Nrf2 in Wechselwirkung zu treten.

Das Team untersuchte auch den Keap1-Nrf2-Disruptor in Mausneuronen und stellte fest, dass es die Amyloidtoxizität auch in diesen Zellen verhinderte. Die Autoren schlussfolgern:

"Unsere Ergebnisse liefern eine überzeugende Unterstützung für die Verwendung von direkten Keap1-Nrf2-Inhibitoren zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere AD [Alzheimer-Krankheit]. Zukünftige Arbeit ist gerechtfertigt, um diese Verbindungen weiter für in-vivo-Verwendung zu entwickeln und ihre Auswirkungen in Kombination zu untersuchen mit anderen etablierten therapeutischen Zielen für AD. "

Fiona Kerr

Ein zukünftiges Alzheimer-Medikament Ziel?

Die Ergebnisse, veröffentlicht in PLOS Genetik, sind die ersten, die zeigen, dass steigende Spiegel von Nrf2 durch Hemmung des Inhibitors Mäuse vor den schädlichen Auswirkungen von Alzheimer-Amyloid-Beta-Plaques schützen können.

Es besteht die Hoffnung, dass neue Medikamente entwickelt werden könnten, die das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen oder sogar stoppen, indem sie auf diese Wechselwirkung zwischen den beiden Proteinen abzielen. Da Nrf2 eine neuroprotektive Rolle spielt, könnte dieser Weg auch bei der Behandlung anderer neurodegenerativer Erkrankungen nützlich sein. Tatsächlich ist bekannt, dass die Mengen des Proteins bei amyotropher Lateralsklerose, einem anderen neurodegenerativen Zustand, reduziert sind.

Fiona Kerr sagt: "Unsere Arbeit ist der erste Schritt zur Identifizierung von Keap1 als effektives Ziel zur Verhinderung von neuronalen Schäden bei Alzheimer. Die bescheidene Fruchtfliege ist ein leistungsfähiges Werkzeug zur Identifizierung neuer genetischer Ursachen von menschlichen Krankheiten, einschließlich neuronaler Degeneration, und unsere Studie zeigt dass diese Ergebnisse das Potenzial haben, zur Entwicklung neuer Verbindungen zu führen, die in Säugetier-Systemen wirksam sind. "

Der nächste Schritt besteht natürlich darin, zu ermitteln, ob dieser Ansatz in ganzen Organismen funktioniert und ob er die bei Alzheimer beobachtete Schädigung von menschlichen Nervenzellen wirksam verhindern kann. Zweifellos werden Experten die nächsten Phasen dieser Forschungslinie mit Interesse verfolgen.

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