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Enzym kann das Tumorwachstum bei Nierenkrebs stoppen
Forscher in den USA haben entdeckt, dass ein Enzym namens FBP1 - von dem bereits bekannt ist, dass es für die Steuerung des Stoffwechsels in Zellen wichtig ist - eine überraschende Rolle beim Ein- und Ausschalten von Genen bei Nierenkrebs spielt. Sie legen nahe, dass das Enzym der Schlüssel zum Stopp des Tumorwachstums bei klarzelligen Nierenzellkarzinomen, dem häufigsten Nierenkrebs, sein könnte.
Das Team von der University of Pennsylvania (Penn) fand auch heraus, dass das Enzym, das in normalen Zellen vorhanden ist, in allen 600 Tumoren, die sie analysierten, in den Tumorzellen fehlte.
Die Forscher stießen auf das Enzym und analysierten Metaboliten - kleine Moleküle, aus denen Treibstoff hergestellt wurde - in normalem und kanzerösem menschlichem Nierengewebe.
FBP1 stoppt Zellen, die außer Kontrolle geraten
FBP1 - kurz für Fructose-1,6-bisphosphatase - ist essentiell für die Regulierung des Stoffwechsels, bemerken sie in ihren Natur Papier. Das Enzym bindet an einen Transkriptionsfaktor - ein Molekül, das die Genaktivität kontrolliert - im Kern bestimmter Nierenzellen und hemmt die zelluläre Energieproduktion.
Die Forscher fanden heraus, dass FBP1 eine überraschende Rolle beim Ein- und Ausschalten von Genen bei Nierenkrebs spielt.
Ein Merkmal des klarzelligen Nierenzellkarzinoms (ccRCC) ist ein höherer Gehalt an Kohlenhydratglykogen und Fettablagerungen in betroffenen Nierenzellen. Die Fettablagerungen sammeln sich als klare Tröpfchen an und geben dem Krebs seinen Namen.
Die Krebsraten sind in den letzten 10 Jahren weltweit gestiegen. Patienten haben eine gute Überlebenschance, wenn Tumore früh entfernt werden. Ihre Prognose ist jedoch nicht so gut, wenn das FBP1-Gen ausgeschaltet ist.
Für ihre Studie analysierten die Forscher Gewebeproben von über 600 ccRCC-Tumoren und fanden heraus, dass keiner von ihnen das Enzym enthielt. Sie fanden auch heraus, dass die Tumorzellen ohne das Enzym viel schneller Energie produzierten als normale Zellen. Sie folgerten, dass FBP1 die Zellen außer Kontrolle gerät.
Studienleiterin Celeste Simon, Professorin für Zell- und Entwicklungsbiologie und wissenschaftliche Leiterin des Penn's Abramson Family Krebsforschungsinstituts in Penn, sagt, ihre Studie sei "der erste Schritt in dieser Forschungsrichtung, um eine personalisierte Herangehensweise für Menschen mit klaren Inhalten zu entwickeln Zell-Nierenzellkarzinom-bedingte Mutationen. "
In allen über 600 untersuchten Tumorproben wurde FBP1 ausgeschaltet
In ihrem Artikel erklärt das Team, wie in Krebszellen eine Reihe von fehlerhaften biochemischen Reaktionen, die als Krebs-Zyklus bezeichnet werden, zu einer Überproduktion von Lipiden führen und wie dies mit Mutationen in bestimmten Genen zusammenhängt, die zwei Arten von Proteinen, HIFs und pVHL-Mutationen, betreffen in pVHL treten in 90% der ccRCC-Tumoren auf.
Obwohl viel über Stoffwechselwege und ihre Rolle bei Krebs bekannt ist, stellen sie fest, dass es immer noch Bereiche gibt, die unklar sind. Kürzlich durchgeführte Gensequenzierungsstudien in großem Maßstab haben gezeigt, dass in einigen Arten von ccRCCs bestimmte Enzyme fehlen, was darauf hindeutet, dass Veränderungen im Zellkern möglicherweise auch zur Tumorprogression beitragen.
Um dies weiter zu untersuchen, untersuchte das Team epigenetische Enzyme - Moleküle, die Gene beeinflussen, ohne sie tatsächlich zu verändern - in über 600 Tumoren. Sie stellten fest, dass FBP1 in allen von ihnen untersuchten Proben ausgeschaltet war (die Expression war verloren).
Sie fanden jedoch, dass FBP1 im Zytoplasma - der Flüssigkeit in der Zelle - von normalen Zellen vorhanden war. Hier erwarteten sie es, da es in der Kontrolle des Glukosestoffwechsels aktiv wäre.
Aber unerwartet fanden sie auch FBP1 im Zellkern von normalen Zellen, wo es eine andere Rolle zu spielen scheint - es bindet an HIF-Protein, um seine Wirkung auf das Tumorwachstum zu beeinflussen.
In Zellen, denen FBP1 fehlte, beobachtete das Team ein Phänomen, das als Warburg-Effekt bekannt ist - bei dem maligne Zellen übersteuert werden und Energie 200-mal schneller als normale Zellen produzieren, um das schnelle Tumorwachstum zu beschleunigen.
Finden kann auch für Leber und andere Krebsarten wichtig sein
Diese Doppelrolle von FBP1 unterscheidet es von anderen Tumorsuppressoren, die nicht in allen Tumoren durchgängig gehemmt sind. Das Team glaubt, dass der Befund auch für andere Krebsarten wichtig sein könnte, wie Prof. Simon bemerkt:
"Und da die FBP1-Aktivität auch bei Leberkrebs verloren geht, was ziemlich weit verbreitet ist, kann die FBP1-Depletion allgemein auf eine Anzahl von menschlichen Krebsarten anwendbar sein."
Die Forscher sagen, was jetzt benötigt wird, ist ein besseres Mausmodell für präklinische Studien und andere Stoffwechselwege zu finden. Es ist auch nützlich, die Rolle von FBP1 in Leber- und Krebszellen zu klären, indem die Spiegel von Metaboliten weiter untersucht werden.
Mittel aus dem Howard Hughes Medical Institute und dem National Cancer Institute unterstützten die Studie.
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