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Leukämie-Durchbruch - Serienmörder-T-Zellen löschen Tumore in kleinen Versuchen aus
In einer kleinen Studie an Patienten mit fortgeschrittener chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) verhielten sich genetisch veränderte Versionen ihrer eigenen T-Zellen wie "Serienmörder" und jagten und vernichteten Tumore, was zu nachhaltigen Remissionen von bis zu einem Jahr führte. Die bahnbrechende Gentherapie-Behandlung ist seit 20 Jahren in Arbeit und bietet eine Roadmap für andere Krebsarten, sagen Forscher vom Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania und der Perelman School of Medicine, die die Ergebnisse in einer heute veröffentlichten Studie vom 11. August veröffentlichen. in zwei Zeitschriften: die New England Journal of Medicine und Wissenschaft Translationale Medizin.
Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...3/index.html Der Pilotversuch mit drei Patienten zeigt erstmals, wie die Gentransfer - Therapie "Serienmörder" - T - Zellen gegen Krebstumore hervorbringen kann, und das Team um Dr. Carl June, Direktor der Translational Research und Professor für Pathologie und Pathologie Die Laboratoriumsmedizin im Abramson Cancer Center glaubt, dass das Protokoll, das sie entwickelt haben, verwendet werden kann, um Behandlungen für andere Krebsarten zu entwickeln, einschließlich Eierstock- und Lungenkrebs sowie Myelom und Melanom.
Die drei Patienten in der Studie hatten CLL fortgeschritten und ihre einzige Hoffnung auf eine Heilung war eine Knochenmarktransplantation, eine Prozedur, die lange Aufenthalte im Krankenhaus erfordert und trägt eine 1 zu 5 Chance auf Tod. Selbst dann ist die Chance auf eine Heilung bestenfalls 50%, so die Forscher.
Für die Studie entfernten die Forscher patienteneigene T-Zellen (eine Art von weißen Blutkörperchen), modifizierten sie in Penns Impfstoff-Produktionslabors und infundierten sie dann nach einer Chemotherapie in die Körper des Patienten.
June sagte der Presse, dass die Behandlung viel besser funktioniert, als sie dachten:
"Innerhalb von drei Wochen waren die Tumore weggeweht worden, auf eine Weise, die viel heftiger war, als wir jemals erwartet hatten."
Co-Senior-Forscher Dr. David Porter, Professor für Medizin und Direktor der Blut-und Knochenmarktransplantation in Penn, sagte:
"Das meiste von dem, was ich tue, ist Patienten ohne andere Optionen zu behandeln, mit einer sehr, sehr riskanten Therapie mit der Absicht zu heilen."
"Dieser Ansatz hat das Potenzial, das Gleiche zu tun, aber auf eine sicherere Art und Weise", erklärte er.
Juni sagte, nachdem die Patienten ihre modifizierten T-Zellen erhielten, repliziert sie mehr als 1000-fach bei jedem Patienten. "Drogen tun das nicht", sagte er.
Die T-Zellen replizierten nicht nur sich selbst, sondern jede T-Zelle tötete Tausende von Tumorzellen: Sie waren buchstäblich "Serienmörder". Insgesamt zerstörten sie mindestens zwei Pfund Tumor bei jedem Patienten, sagte June.
Der Grund, warum diese Studie scheinbar wunderbare Ergebnisse erzielt hat, als andere Studien mit modifizierten T-Zellen enttäuschend waren, liegt an mehreren "geheimen Inhaltsstoffen", wie June sie beschreibt. Dazu gehören die Tatsache, dass die modifizierten T-Zellen nur auf bestimmte Zellen zielen, gesunde Zellen intakt lassen, also weniger Nebenwirkungen, und auch wenn sie eine Zielzelle trifft, sendet die modifizierte T-Zelle Signale aus, die andere T-Zellen zur Replikation veranlassen, das Ergebnis Es ist ein riesiges, sich selbst vervielfältigendes Wachstum der Anzahl von T-Zellen, die den Tumor überwältigen und ihn auslöschen.
Die Forscher schreiben über die Immuntherapie und wie sie die T - Zellen in der Wissenschaft Translationale Medizin Papier, während die New England Journal of Medicine befasst sich mit den Auswirkungen der T-Zell-Replikation bei einem Patienten.
Die Forscher modifizierten die T-Zellen, die sie von den Patienten entfernten, mithilfe eines Lentivirusvektors genetisch. Dies verleiht der T-Zelle die Fähigkeit, einen Antikörper, den chimären Antigenrezeptor (CAR), zu exprimieren. Das CAR, das auf der Oberfläche der Zelle sitzt, mit einem Teil, das auch innerhalb der Zelle eingetaucht ist, bindet an ein spezifisches Antigen, ein Protein namens CD19, das nur auf bestimmten anderen Zellen exprimiert wird, einschließlich CLL-Tumorzellen und normalen B-Zellen ( eine andere Art von weißen Blutkörperchen). Der Akt der Bindung von CAR an CD19 löst den Zelltod in der Zielzelle aus.
Sobald sie beginnen, CAR zu exprimieren, fokussieren die T-Zellen ihre gesamte Abtötung auf Zellen, die CD19 exprimieren, wobei sie alle anderen Zellen ignorieren. Dies hilft sehr, die Nebenwirkungen zu minimieren, die normalerweise bei Standardtherapien auftreten.
Aber das Team ging noch weiter, als den T-Zellen die Fähigkeit zu geben, CAR zu exprimieren: Sie bauten ein Signalmolekül im Inneren des CAR auf, dem Teil, der in der Zelle sitzt. Dieses Signalmolekül wird aktiviert, wenn das CAR an CD19 bindet, und produziert Zytokine, die anderen T-Zellen die Vermehrung mitteilen, wodurch eine Lawine von Serienkiller-T-Zellen entsteht.
Das NEJM Papier beschreibt, wie ein Patient, ein 64-jähriger Mann, auf diese Behandlung ansprach. Als er sich der Studie anschloss, war sein Knochenmark mit Tumorzellen übersät. Dann erhielt er seine Behandlung, und in den ersten zwei Wochen schien nichts zu geschehen.
Aber am Tag 14 begann er mit Schüttelfrost, Übelkeit, Fieber und anderen Symptomen, und Tests zeigten einen enormen Anstieg der T-Zellen in seinem Blut. Er hatte ein Tumorlyse-Syndrom, bei dem viele Krebszellen in kurzer Zeit absterben.
Aber nur zwei Wochen später, am Tag 28 nach der Behandlung, hatte er sich vom Tumorlyse-Syndrom erholt, und Tests an Blut und Knochenmark zeigten keine Anzeichen von Leukämie.
Porter sagte:
"Diese massive Tumorabtötung ist ein direkter Beweis für das Prinzip des Konzepts."
Die von den Forschern verwendete Zellkulturmethode brachte auch die T-Zellen, die durch die Leukämie unterdrückt worden waren, wieder auf, was die Bildung von "Gedächtnis" -T-Zellen zur Folge hatte, von denen sie hoffen, dass sie den Patienten vor dem wiederkehrenden Krebs schützen.
Obwohl diese Studie nicht dazu ausgelegt war, die langfristigen Auswirkungen der Behandlung zu testen, gibt es dennoch Hinweise darauf, dass die neuen Zellen sich Monate nach der Infusion repliziert hatten und in der Lage waren, weiterhin Krebszellen im gesamten Körper des Patienten abzutöten.
Das Team plant nun, ihre CAR-CD19-Methode bei Patienten mit anderen CD19-positiven Krebsarten, wie dem Non-Hodgkin-Lymphom und der akuten lymphatischen Leukämie, zu testen und zu untersuchen, wie sie es bei pädiatrischen Leukämiepatienten anwenden können Die Therapie konnte ihnen nicht helfen.
Das Team hat auch einen CAR-Vektor geschaffen, der an ein anderes Protein, Mesothelin, bindet, das von Mesotheliom-Krebszellen sowie von Eierstock- und Pankreaskrebszellen exprimiert wird.
Mittel aus der Leukemia & Lymphoma Society und der Alliance for Cancer Gene Therapy, die von den Penn-Absolventen Barbara und Edward Netter gegründet wurde, halfen, die Studie zu finanzieren.
Geschrieben von Catharine Paddock
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