Neuer Ansatz für die Alzheimer-Behandlung gefunden in einer neuen Klasse von Verbindungen

Forscher veröffentlichen in der Zeitschrift Natur Chemische Biologie haben eine neue Klasse von Verbindungen beschrieben, die als "pharmakologische Chaperone" bezeichnet werden und die bei einem völlig neuen Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit helfen könnten.

Das Team erklärt, dass ein sogenannter Retromer-Protein-Komplex eine wichtige Rolle in Neuronen spielt, indem er Amyloid-Vorläuferprotein (APP) von einem Teil der Zelle wegspaltet, wodurch Amyloid-beta entsteht - ein potentiell toxisches Nebenprodukt, das als ein Markenzeichen angesehen wird von Alzheimer.

Unter der Leitung von Dr. Scott Small, Direktor des Alzheimer's Disease Center am Columbia University Medical Center in New York, nutzte das Team ein computerbasiertes virtuelles Screening, um die neuen "Chaperon" -Verbindungen zu identifizieren.

Sie sagen, dass diese Verbindungen die Retromer-Spiegel stark erhöhen und Amyloid-beta-Spiegel in Hippocampus-Neuronen senken können. Dr. Small sagt, ihr Ansatz "könnte sich als sicherer und effektiver erweisen als herkömmliche Behandlungen für neurologische Erkrankungen, die normalerweise auf einzelne Proteine ??zielen."

Er und sein Team haben zuvor gezeigt, dass in den Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit das Retromer mangelhaft ist und sie zeigten, wie die Verringerung der Retromeriveaus in kultivierten Neuronen die Amyloid-Beta-Spiegel erhöhte und umgekehrt.

Später zeigten sie diesen Effekt bei Tieren und beobachteten, dass diese Veränderungen zu Alzheimer-ähnlichen Symptomen führten.

Virtuelle Simulationen halfen den Forschern mit Verbindungen

Nach einer Diskussion bei einem wissenschaftlichen Treffen fragten sich Dr. Small und Kollegen, ob sie leicht verhindern könnten, dass der Retromer seine Funktion beeinträchtigt und unterstützt.

Die Forscher sagen, dass ihre "Chaperon" -Verbindungen vielversprechend in der Erhöhung der Retromer-Spiegel und der abnehmenden Amyloid-Beta-Spiegel in Hippocampus-Neuronen sind.

"Die Idee, dass es vorteilhaft wäre, die Struktur eines Proteins zu schützen, hat die Natur schon vor langer Zeit herausgefunden. Wir lernen gerade, wie man das pharmakologisch macht", sagt Prof. Gregory A. Petsko von der Brandeis University in Massachusetts.

Er stellt fest, dass andere Wissenschaftler bereits die 3D-Struktur des Retromers identifiziert haben. Für sie bestand die Herausforderung darin, winzige Moleküle zu finden, die "an den schwachen Punkt des Retromers binden und den gesamten Proteinkomplex stabilisieren können".

Um dies zu erreichen, screente das Team bekannte chemische Verbindungen mit virtuellen Simulationen, um zu theoretisieren, wie die Verbindungen mit dem Retromerproteinkomplex verbunden werden können.

Durch diesen neuartigen Prozess identifizierten sie 100 potentielle Kandidaten, die Retromer stabilisieren konnten, und sie stellten fest, dass 24 von ihnen vielversprechend waren.

Eine davon, R55 genannt, erhöhte die Stabilität des Retromers signifikant, selbst wenn es einem Wärmebelastungstest unterzogen wurde.

Dr. Small sagt zu ihrer Forschung:

"Unsere Ergebnisse identifizieren eine neuartige Klasse von pharmakologischen Wirkstoffen, die entwickelt wurden, um neurologische Erkrankungen zu behandeln, indem sie auf einen Defekt in der Zellbiologie anstatt auf einen Defekt in der Molekularbiologie abzielen."

Das Team testet nun die klinischen Effekte der Verbindung in Mausmodellen

Als nächstes untersuchte das Team, wie R55 Neuronen im Hippocampus, der Gehirnregion, die am Lernen und Gedächtnis beteiligt ist, beeinflusste. Die Forscher waren besorgt, dass die Verbindung giftig sein würde, aber nach weiteren Untersuchungen mit Mausneuronen in Zellkulturen fanden sie, dass es "relativ ungiftig" sei.

Zusätzlich zeigte ein weiteres Experiment, dass R55 die Retromeriveaus und herabgesetzte Amyloid-beta-Spiegel in kultivierten Neuronen beider gesunden Mäuse und denen eines Alzheimer-Mausmodells stark erhöhte.

Aufgrund dieses Erfolgs testet das Team nun klinische Effekte der Verbindung im Mausmodell.

"Die Chancen, dass diese spezielle Verbindung herauskommen wird, sind gering", sagt Prof. Petsko, "aber das Papier liefert einen prinzipiellen Beweis für die Wirksamkeit retromer pharmakologischer Chaperone."

Sprechen mit Medizinische Nachrichten heuteDr. Small erklärte, dass das Team auch chemische Analoga entwickelt und R55 testet:

"Bei der Arzneimittelentdeckung stellt ein erster" Treffer "(in unserem Fall R55) einfach den Beweis dafür dar, dass das" Ziel "gültig ist. In diesem Fall zielt es auf endosomale Transportdefekte, die mit den Ursachen von [Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden und Parkinson-Krankheit]. Es ist unwahrscheinlich, dass ein erster Schlag zur Leitverbindung wird. "

Dr. Small fuhr damit fort zu erklären, dass eine Bleiverbindung die erforderlichen Eigenschaften besitzt, um ein sicheres, wirksames Medikament zu werden. "Aber der Treffer kann als ein Gerüst verwendet werden, aus dem andere Verbindungen erzeugt und auf Wirksamkeit und Sicherheit getestet werden können", erklärte er.