Neuer Hinweis, wie sich Krebszellen ausbreiten

Wissenschaftler haben einen neuen Hinweis auf eine wichtige Frage in der Krebsforschung gefunden: Wie verbreiten sich Krebszellen? Der Schlüssel liegt in den Veränderungen der Klebrigkeit oder der Adhäsionseigenschaften: Sie lösen sich an der ursprünglichen Stelle des Tumors und setzen sich dann an einer neuen Stelle wieder an. Die Veränderungen umfassen molekulare Wechselwirkungen zwischen Zellen und der extrazellulären Matrix, dem "Gerüst", das die Zellen an ihrem Platz hält, um dreidimensionales Gewebe zu bilden.
Solche Entdeckungen sind wichtig, weil 90% der Krebstodesfälle nicht von Primärtumoren verursacht werden, sondern von metastatischen Tumoren, die aus Zellen entstehen, die von der ursprünglichen Stelle zu einem anderen lebenswichtigen Teil des Körpers gereist sind.
Schreiben in der Online - Ausgabe vom 9. Oktober von Naturkommunikationen, Studienleiter Sangeeta Bhatia und Kollegen, sagen, dass ihre Ergebnisse potenzielle neue Ziele für Krebsmedikamente bieten.
Bhatia, ein Biotechniker und Professor am Massachusetts Institute of Technology in den USA, sagt in einer Presseerklärung:
"Wenn Krebszellen metastasierender werden, kann es zu einem Verlust der Adhäsion an normale Gewebestrukturen kommen. Wenn sie dann aggressiver werden, erhalten sie die Fähigkeit, an Molekülen zu kleben, die normalerweise nicht in gesunden Geweben gefunden werden, aber sie wachsen weiter sind in Standorten von Tumormetastasen gefunden. "
Einen Weg zu finden, um sie daran zu hindern, an den neuen Standorten zu wachsen, könnte die Metastasierung beeinträchtigen, fügt sie hinzu. Dies könnte ausreichen, um das Wachstum von sekundären Tumoren zu verhindern.
Das Gerüst, das Zellen hilft, eine dreidimensionale Struktur im Gewebe zu bilden, ist die extrazelluläre Matrix. Die Matrix spielt auch eine wichtige Rolle bei der Kontrolle, was Zellen tun. Proteine ??genannt Integrine sitzen auf der Oberfläche von Zellen und verhalten sich wie Anker, sie halten die Zellen an die Matrix gebunden.
Aber wenn Krebszellen bereit sind zu migrieren (Metastasenbildung), lassen die Integrin-Anker los. In ihrer Studie fanden Bhatia und Kollegen heraus, wie.

Was sie getan haben

Sie gentechnisch veränderte Mäuse, um Lungenkrebs zu entwickeln, nahmen dann Zellen von vier Stellen in ihrem Körper: von primären Lungentumoren, die sich später ausbreiteten (metastasiert), von primären Lungentumoren, die nicht metastasierten, von metastatischen Tumoren, die aus der Lunge in die nahe gelegene Lymphe wanderten Hinweise und von metastasierenden Tumoren, die zu weiter entfernten Orten wie der Leber reiste.
Mit einer Methode, die sie vor einiger Zeit entwickelt hatten und die ihre Fähigkeit, die Zelladhäsion zu untersuchen, stark verbesserten, exponierten sie jeden Zelltyp mit etwa 800 Paaren von Molekülen aus der extrazellulären Matrix.
Sie setzten winzige Punkte der Zellen auf Objektträger und fügten jeweils zwei verschiedene Proteine ??aus der extrazellulären Matrix hinzu. Sie könnten dann untersuchen, wie gut die Zellen von jedem Tumortyp an den Proteinpaaren kleben (angehaftet) sind.

Das klebrigste Paar finden

Die neue Methode gab ihnen die Möglichkeit, Wechselwirkungen von viel mehr Molekülen mit mehr Zellen als zuvor zu untersuchen. Außerdem könnten sie, indem sie Molekülepaare untersuchen, nach Adhäsionssynergien suchen, bei denen Molekülpaare zusammenarbeiten, um die Zelle zu verankern.
Eine echte Überraschung war, als das Team entdeckte, dass sich die metastasierenden Zellen verschiedener Primärtumoren einander ähnlicher waren als die anderen Zellen des Primärtumors, aus dem sie stammten.
Ein Paar, das als besonders "klebrig" für metastatische Tumoren herausstach, waren Fibronectin und Galectin-3. Beide Proteine ??enthalten oder binden an Zucker.

Verschiedene Wege für verschiedene Zellen

Leitautor Nathan Reticker-Flynn, ein Doktorand in Bhatias Labor, sagt Obwohl metastasierende Tumorzellen Adhäsionsmerkmale teilen, können sie verschiedene Wege einschlagen, um dorthin zu gelangen.
Einige Tumorzellen scheinen die Kombination von Integrinen, die sie exprimieren, zu verändern, während andere die Arten von Zuckern auf ihren Oberflächen variieren.
Das Ergebnis ist, dass all diese Veränderungen zu einer höheren oder niedrigeren Klebrigkeit (Affinität) für bestimmte Moleküle in der extrazellulären Matrix führen.
Die Forscher fanden ähnliche Ergebnisse, wenn sie primäre und metastatische menschliche Tumorproben untersuchten. Eine Sache, die sie bemerkten, war, dass je aggressiver die Metastase war, desto mehr Galectin-3 vorhanden war.

Tumore ebnen den Weg für neue Websites

Es gibt bereits Hinweise darauf, dass Tumore eine entfernte Stelle für die Migration vorbereiten, indem sie Moleküle aussenden, die die Umgebung dieser Stellen verändern, damit Krebszellen dort leichter wachsen können. Die Forscher schlagen vor, dass ein Teil dieses Prozesses Ansammlung von Galectin-3 und anderen Molekülen sein könnte.
"Es gibt viele Hinweise darauf, dass eine gastfreundliche Nische für die Tumorzellen eingerichtet wird, bevor die Zellen überhaupt ankommen und sich dort niederlassen", sagt Reticker-Flynn.

Potenzial für neue Arzneimittelziele

Die Forscher schlagen vor, dass ihre Ergebnisse potenzielle neue Ziele für die Blockierung von Metastasen bieten. Eine Alternative zur Konzentration auf eine bestimmte Genmutation wäre, sich auf eine bestimmte Protein-Protein- oder Protein-Zucker-Interaktion zu konzentrieren.
"Wenn diese Veränderungen viel Metastasierungspotential haben, können wir darüber nachdenken, wie Sie diese Interaktion gezielt angehen", sagt Reticker-Flynn.
Das Team hat bereits getestet, ob das funktioniert: Sie haben ein Gen ausgeschlagen, so dass weniger Integrin auf der Oberfläche von Krebszellen exprimiert wurde, die sie als Interaktion mit dem Fibronectin- und Galectin-3-Paar identifiziert hatten. Die Tumoren verbreiteten sich bei diesen Mäusen nicht so stark.
Eine andere Möglichkeit für die Medikamentenentwicklung ist es blockieren die Bindungsstellen auf Fibronectin und Galectin-3 mit Antikörpern, so können Tumorzellen nicht an ihnen verankern.
Das Team versucht nun, mehr Details darüber herauszufinden, wie Tumorzellen mit Galectin-3 interagieren, und entwickelt eine Liste von Medikamentenkandidaten, die diese Interaktionen stoppen könnten.
Die Mittel für die Studie stammten von Stand Up to Cancer, dem Circulating Tumor Cell Project des Koch Institute, dem Harvard Stem Cell Institute, dem National Cancer Institute, dem Howard Hughes Medical Institute und dem Ludwig Center am MIT.
Geschrieben von Catharine Paddock