Parkinson-Krankheit: Die Produktion von Dopamin-Neuronen aus Stammzellen rückt näher

Stammzelltherapien für Hirnerkrankungen wie die Parkinson-Krankheit gehen schnell in Richtung klinischer Studien. Bevor solche Behandlungen jedoch das Labor verlassen können, ist es von entscheidender Bedeutung, dass sie in der Lage sind, kontinuierlich hochwertige Stammzellen für die Transplantation in Patienten zu produzieren. Nun haben Wissenschaftler in Schweden einige Einsichten - und eine Reihe von Markern - identifiziert, die zur Kontrolle der Qualität von Stammzellen beitragen sollten, die für den klinischen Einsatz bei der Parkinson-Krankheit entwickelt wurden.
Die neue Forschung sollte dazu beitragen, die Methoden der Stammzellenentwicklung und -transplantation zu verfeinern, bevor sie in klinischen Studien zur Parkinson-Krankheit getestet werden.

Die Forscher - darunter auch die Teams der Universität Lund und des Karolinska-Instituts in Stockholm - berichten in zwei zusammenhängenden Studien, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurden Zellstammzelle.

In einer Studie untersuchen die Forscher die molekularen Signalwege, die von einer Stammzelle bis zu einem Dopamin-Neuron reichen. In der anderen Studie entdecken sie einige Schlüsselmerkmale der Dopaminzellentwicklung und was unterscheidet diese Zellen von anderen ähnlichen und benachbarten Neuronen.

Die Ergebnisse sollten dazu beitragen, die Entwicklung von Stammzellen zu verfeinern, um reine Populationen von hochwertigen Dopamin-Neuronen zu produzieren.

Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende Gehirnwäsche, die sich auf die Bewegung auswirkt. Die Symptome umfassen: Zittern in den Händen, Gliedmaßen, Kiefer und Gesicht; Muskelstarre; beeinträchtigte Haltung, Gleichgewicht und Gang; und Sprachprobleme.

Die Krankheit betrifft hauptsächlich dopaminproduzierende Gehirnzellen oder Neuronen in einem Teil des Gehirns, der sogenannten Substantia nigra. Wenn die Krankheit fortschreitet, versagen diese lebenswichtigen Zellen und sterben ab, was zu niedrigeren Spiegeln von Dopamin führt, einem chemischen Botenstoff, der für die Steuerung der Bewegung essentiell ist.

Die Notwendigkeit, das Stammzellen-Engineering zu verfeinern

Wenn die Gehirnpopulation von Dopaminzellen schwindet, werden sie nicht ersetzt. Eine große Hoffnung ist, dass Stammzellen-Engineering eine Möglichkeit bietet, einen Pool von Vorläuferzellen in die Gehirne von Patienten zu transplantieren, so dass sie neue Vorräte an Dopamin-Zellen bereitstellen.

• Schätzungsweise 1 Million Amerikaner haben Parkinson
• Männer haben eine 1,5 mal höhere Wahrscheinlichkeit, an Parkinson zu erkranken als Frauen
• Die Gesamtkosten von Parkinson in den USA, einschließlich Behandlungen, Sozialversicherungszahlungen und entgangenem Einkommen, werden auf fast 25 Milliarden Dollar pro Jahr geschätzt.

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Tatsächlich glaubte eines der Teams hinter den neuen Studien, dass sie einer solchen Lösung sehr nahe gekommen waren. In einer 2014 veröffentlichten Durchbruchsstudie zeigten sie, wie man aus embryonalen Stammzellen Dopamin-Zellen herstellen und diese in die Gehirne von Parkinson-Patienten umwandeln kann, um die verlorenen Zellen zu ersetzen.

Malin Parmar, Professorin an der Medizinischen Fakultät in Lund, leitete die frühere Studie und ist auch eine der Leiterinnen der neuen Forschung. Sie erklärt die unerwartete Verzögerung, die ihren großen Hoffnungen vom ersten Durchbruch folgte:

"In unseren präklinischen Untersuchungen von Stammzellen-abgeleiteten Dopaminneuronen stellten wir fest, dass die Ergebnisse in Tiermodellen dramatisch variierten, obwohl die Zellen zum Zeitpunkt der Transplantation sehr ähnlich waren. Dies war frustrierend und verwirrend und hat die Etablierung von Dopamin signifikant verzögert klinische Zellproduktionsprotokolle. "

In einer der Arbeiten diskutieren die Forscher, wie eine besondere Komplikation bei der Verwendung von Stammzellen zur Behandlung von Gehirnerkrankungen wie Parkinson ist, dass man nicht einfach eine Population von funktionierenden Dopaminzellen in einer Schale produzieren und sie ins Gehirn transplantieren kann.

Während einige Stammzellbehandlungen - wie diejenigen, die zur Behandlung von Makuladegeneration getestet werden - Zellen verwenden können, die im Labor voll ausgereift sind, müssen Sie bei Hirnkrankheiten wie Parkinson unreife Zellen implantieren, die erst differenzieren und dann reifen in das Gehirn transplantiert.

Tiermodelle von Parkinson und anderen Gehirnerkrankungen zeigen, dass es Monate dauern kann, bis die Zellen reif sind und nach der Transplantation richtig funktionieren.

Sicherstellung der Qualität der Stammzellen vor der Transplantation

Die Herausforderung besteht darin, sicherzustellen, dass die Zellen vor der Transplantation die richtige Qualität haben, da es sehr schwierig sein wird, ihre Entwicklung im Gehirn im Auge zu behalten.

In der ersten Studie verwendeten die Forscher moderne globale Genexpressionstechniken und unternahmen Experimente in über 30 Chargen von transplantierten humanen embryonalen Stammzellen (hESC) -entwickelten Vorläuferzellen, um prädiktive Marker für eine hohe Qualität der Dopamin-Zellausbeute zu untersuchen.

Sie fanden heraus, dass viele der üblicherweise verwendeten Marker die Ausbeute der gewünschten reifen Dopamin-Zellen nach Transplantationen in lebende Tiergehirne nicht genau vorhersagten. Stattdessen identifizierten sie eine bestimmte Menge von Markern, die eine viel höhere Vorhersagekraft haben.

"Mit diesen Markern entwickelten wir ein GMP-Differenzierungsprotokoll (Good Manufacturing Practice) zur hocheffizienten und reproduzierbaren Produktion von transplantierbaren Dopamin-Vorläuferzellen aus HES-Zellen", so die Autoren.

In der zweiten Studie untersuchten die Forscher mit Transkriptom-weiten Einzelzell-RNA-Sequenzierungstechniken, wie sich Dopamin-Zellen im Gehirn von Mäusen entwickeln.

Unter anderem fanden sie einen Marker, der zwischen der Entwicklung von Dopaminzellen und anderen ähnlichen Nachbarzellen unterscheiden kann. Sie schlagen vor, dass dies dazu beitragen könnte, die derzeitigen Methoden der Stammzellenentwicklung zu verfeinern, um den Anteil der gewünschten Dopamin-Vorläuferzellen zu erhöhen. Die Schlussfolgerung, so folgern sie, sollte "wichtige Auswirkungen auf die Zellersatztherapie" bei der Parkinson-Krankheit haben.

"Wir haben einen spezifischen Satz von Markern identifiziert, die mit hohen dopaminergen Ausbeuten und Transplantatfunktionen nach Transplantation in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit korrelieren.Mit diesen Informationen haben wir bessere und genauere Methoden zur reproduzierbaren Herstellung von Dopamin-Zellen für den klinischen Einsatz entwickelt. "

Erstautorin Dr. Agnete Kirkeby, Universität Lund

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