Zwei Gene, die mit amyotropher Lateralsklerose (Lou Gehrig's Disease) verbunden sind

Zwei mutierte Gene führen zur Zerstörung von Nervenzellen bei ALS (Amyotrophe Lateralsklerose), auch bekannt als Lou Gehrig-Krankheit oder Motor Neuron Disease im Vereinigten Königreich, berichteten Forscher vom St. Jude Children's Research Hospital in der Zeitschrift Natur. Sie fügten hinzu, dass die Mutationen auch mit der Entwicklung anderer verwandter degenerativer Erkrankungen in Verbindung stehen.
Beide Gene haben die gleiche Mutation, was zu einer übermäßigen Akkumulation von Protein innerhalb der Zellen führt und eine wesentliche Rolle bei der normalen RNA-Funktion spielt. Die abnormale Ansammlung von Protein wurde mit Krebs in Verbindung gebracht, insbesondere dem Ewing-Sarkom, der zweithäufigsten Form von Knochenkrebs bei Teenagern und jüngeren Kindern.
RNA ist das Molekül, das den Proteinen auf der Grundlage von DNA-Anweisungen sagt, wie sie sich zusammensetzen.
Die Autoren erklären, dass ihr Befund nach mehreren anderen kommt wies auf gemeinsame Ursprünge bei Krebs und degenerativen Erkrankungen hin.
Es scheint, dass "nicht verwandte" neurodegenerative Erkrankungen ähnliche Defekte im RNA-Metabolismus aufweisen, fanden die Forscher heraus. Sie verknüpften die Probleme in bestimmten Regionen der mutierten Proteine ??- noch weiß niemand, was ihre Funktionen sind.
J. Paul Taylor, M. D., Ph.D., einer der Autoren der Studie, sagte:

"Ich hoffe, diese Studie hilft, die Grundlage für dringend benötigte Behandlungen für ALS und vielleicht eine breite Palette von Krankheiten zu schaffen, die durch abnormalen RNA-Stoffwechsel verursacht werden."

Etwa 5.600 Patienten werden jedes Jahr in den USA neu mit ALS diagnostiziert. ALS ist fast immer tödlich und der Patient stirbt typischerweise innerhalb von fünf Jahren. Der Betroffene erlebt Muskelschwund und Lähmungen, die die Arme und Beine und den Rumpf betreffen - ihre Fähigkeit zu gehen, zu schlucken und zu atmen verschlechtert sich. Es gibt derzeit keine Heilung für ALS.
Die Wissenschaftler sequenzierten das Exom, das die Anweisungen für die Herstellung von Proteinen enthält. Das Exom ist ein Teil des Genoms, der Exons enthält. Sie sequenzierten die Exome von zwei Familien, deren Mitglieder von seltenen vererbten degenerativen Erkrankungen betroffen sind, die auf die Zellen im Gehirn, Muskel und Knochen abzielen.
Diese Studie ist eine Fortsetzung eines Projekts, das vom Kinderkrankenhaus St. Jude Children's Hospital in Washington entwickelt wurde und eine entscheidende Rolle bei der Suche nach Mutationen gespielt hat.
Die Wissenschaftler identifizierten eine bisher unbekannte Mutation in zwei RNA-bindenden Proteinen, die als hnRNPA2B1 und hnRNPA1 bekannt sind. Beide Proteine ??binden RNA und helfen dabei, ihre Funktion zu regulieren.
Als die Autoren bei 517 Patienten, die alle an ALS erkrankten, nach den gleichen Mutationen suchten, fanden sie, dass das hnRNPA1-Protein in zwei von ihnen mutierte. Einer hatte die vererbte Form von ALS. Keiner der anderen ALS-Patienten hatte eine Familiengeschichte der Krankheit.
Dr. Taylor sagte, dass die neuen Mutationen in einer Region des Proteins gefunden wurden, die er als Prionen-ähnliche Domäne bezeichnet, aufgrund seiner Ähnlichkeiten mit Hefeproteinen, die als Prionen bezeichnet werden. Prionen, Arten von Proteinen, können zwischen Formen wechseln, da verschiedene Funktionen erforderlich sind.
Taylor sagte: "Bis vor kurzem wussten wir nicht, dass diese Domänen in Menschen existieren und jetzt erkennen wir, dass Hunderte von menschlichen Proteinen sie haben. Wir beginnen erst, ihre Funktion in menschlichen Zellen zu verstehen."
Die Wissenschaftler zeigten, dass die Prionen-ähnlichen Domänen für die wechselnden Formen verantwortlich sind, die auftreten, wenn sich die Proteine ??in Fibrillen umwandeln (schlanke Fäden). Die Mutationen beschleunigen die Bildung von Fibrillen und rekrutieren normale Proteine ??zu Fibrillen. Diese Art der Ausbreitung kann sein, wie sich ALS im gesamten Nervensystem ausbreitetsowie andere verwandte Krankheiten.
Taylor stellte die Hypothese auf, dass die normale Funktion von Prionen-ähnlichen Domänen darin besteht, RNAs zu Granulaten, Typen von temporären Strukturen, zu bilden, die Teil der normalen Maschinerie der Zelle zur Produktion von Protein sind.
Unter normalen Bedingungen halten die Granula nicht lange und die RNA-bindenden Proteine, die an ihrer Bildung beteiligt sind, werden recycelt. Jedoch in Zellen mit der Mutation hnRNPA2B1 oder hnRNPA1 wurden die RNA-Granula nicht demontiert und im Cytoplasma aufgebaut. "Das sind schlechte Nachrichten für die RNA-Regulierung, was für diese Zellen eine schlechte Nachricht ist", erklärte Taylor.
Taylor sagte, dass ihre Studie mehrere wichtige Auswirkungen haben könnte. Wenn man weiß, dass die Mutationen einen negativen Einfluss auf die RNA-Regulation haben, kann dies zu gezielten Behandlungen für ALS-Patienten führen, um das Problem zu beheben. Die Tatsache, dass die Mutation in der Prionen-ähnlichen Domäne lokalisiert ist, kann sich ebenfalls als signifikant erweisen. "Obwohl Mutationen in hnRNPA2B1 oder hnRNPA1 sehr selten sind, haben Hunderte von anderen RNA-bindenden Proteinen Prionen-ähnliche Domänen."
Ein Patient mit einer ungeklärten neurodegenerativen Erkrankung könnte Mutationen in hnRNPA2B1 oder hnRNPA1 haben, Fügte Taylor hinzu.
Saudi-Wissenschaftler identifizierten eine Mutation im SIGMAR1-Gen, die mit der Entwicklung von ALS assoziiert ist. Sie berichteten ihre Ergebnisse in Annalen der Neurologie (August 2011 Ausgabe).
Ein Biochemiker der Purdue University stellte fest, dass die Funktion eines mutierten Gens zu einer genetischen Variation von ALS führen kann.
Geschrieben von Christian Nordqvist