Das Ziel für das erste Schlag-Influenza-Medikament wurde identifiziert

Eine neue Studie veröffentlicht in der 2. August Ausgabe von PLoS-Krankheitserreger könnte möglicherweise zur Entwicklung neuer antiviraler Medikamente führen, die auch das Problem der Arzneimittelresistenz vermeiden.
Forscher vom St. Jude Children's Research Hospital entdeckten, dass Verbindungen ein Enzym blockieren können, das für alle Influenzaviren universell ist.
Das Team berichtet, dass bestimmte Medikamente genau ein Enzym angreifen und blockieren können, das für die Replikation des Influenzavirus entscheidend ist. Da alle Influenzaviren das gleiche funktionierende Enzym benötigen, glauben sie, dass ihre Ergebnisse bei der Entwicklung von Medikamenten helfen, die wirksam behandelt werden können neue Influenzavirus-Stämme, die sich gegen aktuelle antivirale Medikamente resistent erweisen könnten.
Die Entwicklung eines neuen Impfstoffs für neue Influenzastämme kann viele Monate dauern, und Experten sind besorgt, dass eine große Anzahl von Menschen ins Krankenhaus eingewiesen werden könnte und dass die Auswirkungen katastrophal sein könnten, wenn hoch virulente Stämme entstehen, die gegenüber den derzeitigen Medikamenten resistent sind oder werden.
Das Team untersuchte Medikamente, die auf die Hemmung der Polymerase, eines vom Influenzavirus produzierten Zweifach-Enzymkomplexes, abzielen. Während der Replikation produziert diese Polymerase Kopien des viralen Genoms und setzt auch mRNA (Messenger-RNA) -Moleküle zusammen, die für virale Proteine ??codiert sind, die das Virus benötigt, um die Zellfunktion zu übernehmen und mehr von dem Virus zu produzieren.
Die Forscher suchten ein RNA-schneidendes Enzym namens Endonuklease, eine Schlüsseluntereinheit des Polymerase-Komplexes, die es dem Virus ermöglicht, seine Boten-RNA zu verschleiern. Dies ermöglicht, dass die mRNA in die Proteinherstellungsmaschinerie der Zelle eingebaut wird, indem zelluläre nRNA getrennt und das "cap" -Segment, das "Identifizierungsmerkmal" für die Maschinerie der Zelle, beibehalten wird, und anschließend bindet die Polymerase diese Kappe an ihre eigene mRNA.
Senior Autor Stephen White, DPhil., Vorsitzender der St. Jude Structural Biology Abteilung sagte:

"Inhibitoren des Polymerasekomplexes würden ausgezeichnete Arzneimittelkandidaten ergeben. Es ist ein gutes Ziel, da diese Polymerasen im Wesentlichen über viele Stämme hinweg gleich sind, und auch, weil das Virus unbedingt die Polymerase benötigt, um Kopien von sich selbst herzustellen. Die Polymerase hat nicht sehr viel viele Ähnlichkeiten mit anderen Polymerasen in Zellen, so sollte es ziemlich spezifisch für die Grippepolymerase sein. "

Er erklärt weiter, dass Viren bereits Resistenzen gegen bereits existierende antivirale Medikamente entwickelt haben, da diese Medikamente auf virale Proteine ??zielen, die ein Virus leicht verändern kann, ohne seine Lebensfähigkeit zu gefährden.
Das Team stützte seine Studie auf die Ergebnisse früherer Untersuchungen, die die molekulare Struktur der Endonuklease kartiert hatten, wobei die aktive Stelle gezeigt wurde, in der die chemische Reaktion des Zerschneidens der mRNA-Moleküle stattfindet. Sie konstruierten eine Version der Endonuklease, so dass sie in der Lage waren, leicht zu bestimmen, ob Verbindungen die aktive Stelle blockieren würden, und sie in sechs Verbindungen zu testen, von denen sie wussten oder vorhersagten, dass sie die aktive Stelle hemmen. Drei dieser Verbindungen wurden früher von Merck als virale Inhibitoren entwickelt, wurden aber später aufgrund ihrer Eigenschaften als Wirkstoffkandidaten ausgeschlossen, obwohl sie eine gewisse Wirksamkeit zeigten, während die drei anderen Verbindungen im Labor eines der Autoren, Thomas Webb, entwickelt wurden. Ph.D., Mitglied der Abteilung für Chemische Biologie und Therapeutika in St. Jude.
Webb konstruierte ein Molekül namens "Gefechtskopf" als Basis für die Verbindungen, das genau in eine zentrale Tasche des aktiven Zentrums passte. Dieser Gefechtskopf liefert die Grundlage für die Herstellung antiviraler Arzneimittelkandidaten, während andere molekulare Segmente so entworfen wurden, dass sie in benachbarte Taschen passen.
Sobald es offensichtlich war, dass die sechs Verbindungen Aktivität gegen die Endonuklease zeigten, führte das Team eine detaillierte Strukturanalyse durch, wie die Verbindungen durch Röntgenkristallographie an die aktive Stelle angepasst werden.
Röntgenkristallographie ist eine häufig verwendete analytische Technik, bei der Röntgenstrahlen durch ein kristallisiertes Protein gerichtet werden und das Muster von gebeugten Röntgenstrahlen anschließend analysiert wird, um die Struktur zu zeichnen.
Die Forschung lieferte Beweise für die Bindung des Sprengkopfes an das aktive Zentrum und zeigte auch neue Informationen über andere umgebende Taschen, in die die Verbindungen passen und welche Taschen durch verschiedene Stämme konserviert sind.
Die erste Autorin, Rebecca DuBois, Ph.D., Postdoktorandin am St. Jude's Department für Strukturbiologie, erklärte:

"Indem wir die Struktur des aktiven Zentrums mit den daran gebundenen Wirkstoffen analysiert haben, haben wir eine Anzahl von Taschen innerhalb des aktiven Zentrums des Proteins identifiziert. Wir können diese Strukturen verwenden, um Medikamente zu entwickeln, die gezielt auf bestimmte Taschen zielen. Jetzt wissen wir es welche Taschen wirklich konserviert sind, können wir den besten Weg vorhersagen, um die Entwicklung von Resistenzen durch Virusstämme zu vermeiden. "

Wenn ein Virusstamm mutiert, um die Struktur der Tasche zu verändern, tritt Resistenz auf und beseitigt die Fähigkeit des Arzneimittels, das aktive Zentrum zu binden und zu inhibieren.
White gibt an, dass sein Team auf seinen Erkenntnissen aufbauen wird, um verbesserte Verbindungen zu entwickeln, die Arzneimittelkandidaten für vorklinische und klinische Studien sein könnten. In Zusammenarbeit mit Webb werden sie mit einem Pharmaunternehmen zusammenarbeiten, um Medikamente mit Unterstützung der National Institutes of Health zu entwickeln und zu testen.
Sobald diese Medikamente für den klinischen Gebrauch zugelassen wurden, würden sie sich als sehr wertvoll erweisen und könnten als Frontline-Behandlung für das Virus breite Anwendung finden. DuBois kommentierte: "Sie könnten diese Medikamente in jeder Situation verwenden, in der eine Person wegen Influenza hospitalisiert wird. Ob alleine oder in Kombination mit bestehenden Grippemedikamenten, wir würden erwarten, dass sie hochwirksam sind."
Er fuhr fort zu sagen, dass andere Viren Polymerasen haben, die genau wie das Influenzavirus funktionieren, wie das Hantavirus und das lymphozytäre Choriomeningitisvirus, und dass die für Influenza entwickelten Wirkstoffmoleküle daher möglicherweise auch zur Behandlung solcher Viren eingesetzt werden könnten.
Geschrieben von Grace Rattue