Fusion zweier Gene erhöht das Hirntumorrisiko

Eine neue Studie von Columbia University Medical Center (CUMC) Forscher zeigt, dass einige Fälle von Glioblastom, eine sehr häufige und aggressive Form des primären Hirntumors, durch die Fusion von zwei benachbarten Genen verursacht werden.
Die Studie, online in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftfanden auch heraus, dass das Wachstum von Glioblastomen in Mäusen durch Medikamente stark verlangsamt werden könnte, die auf das Protein zielen, das von diesen zwei benachbarten Genen produziert wird.
Der leitende Forscher Antonio Iavarone, Professor für Pathologie und Neurologie am CUMC und Mitglied des Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC) am New York-Presbyterian Hospital / Columbia University Medical Center erklärte:

"Unsere Ergebnisse sind von doppelter Bedeutung. Aus klinischer Sicht haben wir ein Medikament zur Behandlung eines Hirntumors mit besonders trostlosen Ergebnissen identifiziert. Aus der Sicht der Grundlagenforschung haben wir das erste Beispiel einer Tumor-initiierenden Mutation gefunden, die direkt davon beeinflusst Zellen teilen sich, was zu chromosomaler Instabilität führt. Diese Entdeckung hat Auswirkungen auf das Verständnis von Glioblastomen und anderen Arten von soliden Tumoren. "

Die Forscher beobachteten die Fusion dieser beiden Gene in nur 3% der untersuchten Tumoren, was bedeutet, dass Behandlungen für diese spezielle genetische Anomalie nur für eine kleine Anzahl von Glioblastom-Patienten gelten würden.
Co-Senior Autor, Anna Lasorella, MD, Associate Professor für Pathologie und Pädiatrie bei CUMC und Mitglied der Columbia Stem Cell Initiative und der HICCC, sagte: "Es ist unwahrscheinlich, dass wir eine Genfusion für die meisten Glioblastome verantwortlich machen. Aber wir möglicherweise in der Lage sein, eine Reihe anderer Genfusionen zu entdecken, von denen jede für einen kleinen Prozentsatz von Tumoren verantwortlich ist und jeder eine eigene spezifische Therapie hat. "
Stephen G. Emerson, MD, PhD, Direktor des HICCC und der Clyde '56 und Helen Wu Professur für Immunologie am College of Physicians and Surgeons der Columbia University fügte hinzu: "Dies ist ein sehr spannender Fortschritt in unserem Verständnis von Krebs und vielleicht ein erster Schritt in Richtung eines personalisierten, präzisen Ansatzes zur Behandlung von Glioblastomen. "

Was sind Glioblastome?

Glioblastome sind durch Astrozyten verursachte Tumoren, sternförmige Zellen, die das Stützgewebe des Gehirns bilden. Glioblastome sind in der Regel sehr bösartig, da sich diese Astrozyten schnell vermehren und von einem großen Netzwerk von Blutgefäßen unterstützt werden.
Etwa 10.000 Menschen in den USA leiden an Glioblastomen, die im Allgemeinen durch Operation, Bestrahlung und Chemotherapie behandelt werden. Diejenigen mit Glioblastomen diagnostiziert haben eine durchschnittliche Überlebensrate von 14 Monaten nach der Diagnose. Aber auch bei aggressiver Therapie ist die Krankheit unweigerlich tödlich.
Einige berühmte Menschen, die an Glioblastomen starben, sind Senator Edward Kennedy, der 2009 an der Krankheit starb, und New York Mets All-Star-Fänger Gary Carter im Jahr 2012.

Glioblastom Therapien für Einzel-Gen-Veränderungen waren enttäuschend

Obwohl Forscher mehrere häufige Einzelgenveränderungen beim Glioblastom beobachtet haben, sagte Dr. Iavarone: "Therapien, die auf diese Veränderungen abzielten, haben jedoch die klinischen Ergebnisse nicht verbessert, höchstwahrscheinlich weil sie es systematisch versäumt haben, die Proteine ??zu eliminieren, an denen der Tumor süchtig ist. ""
Dr. Iavarone und sein Team stellten die Hypothese auf, dass Glioblastome möglicherweise an Proteine ??gebunden sind, die durch Genfusionen produziert werden, die an anderen Krebsarten beteiligt waren, insbesondere bei chronischer myeloischer Leukämie (CML). Ein Medikament, das sich als sehr wirksam erwiesen hat, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen, ist Gleevec (Imatinib), das von Novartis produziert wird und ein Fusionsprotein anspricht, das für CML verantwortlich ist.
Für die neue Studie analysierte das CUMC-Team Glioblastome von 9 Patienten, um gezielt nach Genfusionen zu suchen. Sie fanden, dass die Gene FGFR, ein Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor, und TACC, ein transformierender saurer Coiled-Coil, die häufigsten Gene bei der Fusion waren.
Co-Senior Autor Raul Rabadan, PhD, Assistenzprofessor in der Abteilung für Biomedizinische Informatik und dem Zentrum für Computational Biology und Bioinformatics an der Columbia-Initiative in der Systembiologie sagte:

"Obwohl jedes Gen eine spezifische Rolle in der Zelle spielt, verursachen manchmal Fehler in der DNA, dass zwei gewöhnliche Gene zu einer einzigen Einheit verschmelzen, mit neuen Eigenschaften, die zu einem Tumor führen können. Wir entwickelten eine neue Methode zur Analyse des genomischen Materials der Zelle. Zuerst haben wir Teile des Glioblastom-Genoms aus mehreren Proben untersucht und dann die Analyse auf eine große Anzahl von Glioblastomen aus dem vom National Cancer Institute gesponserten Krebs-Genom-Atlas-Projekt ausgeweitet. "

Das Team stellte fest, dass das von FGFR-TACC produzierte Protein die Mitosespindel, die die Mitose kontrolliert, zerstört. Die mitotische Spindel ist die zelluläre Struktur, die die Mitose steuert, d. H. Die Teilung einer Zelle in zwei identische Tochterzellen. Dr. Iavarone sagte: "Wenn dieser Prozess falsch geschieht, bekommen Sie eine ungleiche Verteilung der Chromosomen. Dieser Zustand, der als Aneuploidie bekannt ist, wird als das Kennzeichen der Tumorentstehung angesehen."

90% der Mäuse mit der FGFR-TACC-Fusion entwickelten aggressive Hirntumoren

Dem Team wurde der Beweis geliefert, dass diese Genfusion zu Glioblastomen führen kann, wenn sie FGFR-TACC in Gehirnzellen von gesunden Mäusen einführten, und beobachteten, dass 90% der Tiere aggressive Hirntumoren entwickelten. Sie führten ein weiteres Experiment durch und verabreichten Glioblastom-Mäusen mit der abnormalen Bildung von Genen ein Medikament, das die FGFR-Kinase blockiert, die ein lebenswichtiges Enzym für das von dem FGRF-TACC produzierte Protein ist. Sie stellten fest, dass das Medikament eine abnorme Mitose verhindern und die Überlebenszeit der Tiere um 50% erhöhen konnte, verglichen mit Mäusen in einer Kontrollgruppe, denen das Medikament nicht gegeben wurde.
Derzeit Dr.Iavarone ist dabei, eine kooperative Studiengruppe zu gründen, die CUMC und andere landesweite Hirntumorzentren umfasst, um FGFR-Kinase-Inhibitoren zu testen. Vorläufige Studien dieser Medikamente zur Behandlung anderer Krebsarten haben gezeigt, dass das Medikament ein gutes Sicherheitsprofil aufweist, was bedeutet, dass Tests bei Patienten mit Glioblastomen potenziell beschleunigt werden könnten.
Dr. Rabadan resümiert: "Diese Arbeit ist das Ergebnis einer fortlaufenden Zusammenarbeit zwischen einem traditionellen und einem computergestützten Labor. Die Synergie zwischen den beiden Ansätzen ermöglicht es uns, komplexe biologische Probleme in einem hohen Durchsatz anzugehen und eine globale Sicht auf das Genom von Glioblastom. "
Geschrieben von Petra Rattue