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Riesige Krebs-Wissens-Ressource öffentlich gemacht
Um das Ziel der personalisierten Medizin zu erreichen, haben Wissenschaftler, die Anti-Krebs-Behandlungen und klinische Studien entwickeln, jetzt dank einer Zusammenarbeit zwischen Industrie und Wissenschaft Zugang zu einer riesigen Krebs-Wissensquelle. Ein Bericht in der Online - Ausgabe vom 28. März von Natur beschreibt, wie die Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) Genomdaten und Prädiktoren der Arzneimittelantwort für 947 Krebszelllinien zusammenführt.
Die ultimative Krebsbehandlung ist eine, die das richtige Medikament zum richtigen Ziel in der richtigen Patienten passt. Dies ist das Ziel der personalisierten Medizin. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen Behandlungsdesigner jedoch die spezifischen Genomveränderungen im Individuum kennen, wie empfindlich sie auf bestimmte Medikamente reagieren, und dann die Medikamente entsprechend anpassen.
Für jede Krebszelllinie kompiliert der CCLE Informationen über Genexpression, chromosomale Kopienzahl und massiv parallele Sequenzierungsdaten. Es enthält auch pharmakologische Profile für 24 Krebsmedikamente über etwa die Hälfte der Zelllinien.
Der CCLE ist eine Arbeit von Forschern des Broad Institute, des Dana-Farber Cancer Institute, der Harvard Medical School und der Novartis Institute for Biomedical Research.
Die Hoffnung ist, dass der CCLE eine reichhaltige Informationsquelle darstellen wird, um den Wissenschaftlern zu helfen, die klinischen Versuche zu entwickeln, um diese Medikamente zu testen.
Die Enzyklopädie ist noch lange nicht fertig: Die Forscher sagen, die Herausforderung besteht jetzt darin, die Anzahl der getesteten Verbindungen in den verschiedenen Zelllinien zu erhöhen.
Die Forscher wählten 947 der fast 1.200 im Handel erhältlichen Krebszelllinien aus, um die genomische Vielfalt menschlicher Krebserkrankungen widerzuspiegeln.
Nicolas Stransky, ein Computational Biologist im Cancer Program am Broad und Mitautor des Natur Papier, sagte der Presse:
"Eine der Stärken des CCLE ist die Anzahl der von ihm erfassten Zelllinien."
"Wir können uns auf seltene Krebs-Subtypen konzentrieren und haben immer noch genügend statistische Macht für Analysen", fügte er hinzu.
Krebszelllinien sind im Labor gewachsene Vorräte an verschiedenen Arten von Krebszellen, die ursprünglich aus echten Tumoren entnommen wurden. Unter kontrollierten Laborbedingungen können sie unbegrenzt wachsen und eine kontinuierliche Versorgung für Experimente und Versuche gewährleisten, ohne dass Proben von Menschen entnommen werden müssen.
Während diese nahezu "Unsterblichkeit" bei der Wiederholung von Experimenten von Vorteil ist, kann es ein Nachteil sein, wenn sich die Zellen durch das Züchten im Labor zu sehr von Tumorzellen unterscheiden, die sich in Menschen entwickeln.
Aber mit wenigen Ausnahmen scheinen die CCLE-Zelllinien genetisch zu primären Tumor-Untergruppen bei verschiedenen Krebsarten zu passen.
In einer sich als rechnerisch herausfordernden Herausforderung adaptierten die Forscher Algorithmen an die biologischen Daten, um die mehr als 50.000 molekularen Merkmale der Zelllinien zu korrelieren.
Sie bestätigten den Wert dieses Ansatzes, indem sie ihre Ergebnisse mit genetischen Veränderungen verglichen, von denen bereits bekannt ist, dass sie die Empfindlichkeit gegenüber Krebsmedikamenten vorhersagen.
Und sie nutzten das Tool, um Drogensensitivitäten in genetischen Subtypen von Krebs vorherzusagen, von denen bekannt ist, dass sie für bestimmte Behandlungen Herausforderungen darstellen.
Zum Beispiel haben einige Krebsarten Mutationen im NRAS-Gen, die für das Tumorwachstum wichtige Signale auslösen. Einige Krebsarten mit NRAS-Mutationen, wie z. B. bestimmte Melanome, können sich als anfällig für Arzneimittel erweisen, die MEK blockieren, ein Protein, das ebenfalls an der Signalübertragung beteiligt ist.
Mithilfe der CCLE-Bibel konnten die Forscher etwa 40 Krebszelllinien mit dieser Mutation untersuchen, um zu sehen, ob sie die Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln, die das MEK-Protein hemmen, vorhersagen können. Einige der Medikamente werden in Studien untersucht.
Aus ihrer Analyse konnten sie sehen, dass Zelllinien, die gegenüber MEK-Inhibitoren sehr empfindlich waren, das Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR) -Gen exprimierten. Dies legt nahe, dass hohe AHR-Spiegel ein Hinweis auf eine höhere Empfindlichkeit gegenüber MEK-Inhibitoren sein können.
Bei weiteren Untersuchungen fanden sie heraus, dass einige dieser gleichen Zelllinien auch von AHR abhängen, und in einigen Fällen könnten MEK-Inhibitoren auch einige Funktionen von AHR abfangen.
Dies zeigt, wie der CCLE den Forschern helfen kann, vor dem Versuch zu entscheiden, welche Tumoren am wahrscheinlichsten auf bestimmte Medikamente reagieren, so die Entwickler.
Dies würde es den Teilnehmern ermöglichen, aufgrund ihrer genetischen und molekularen Merkmale ausgewählt zu werden, wie sie wahrscheinlich reagieren werden.
Der CCLE erlaubt Fragen nicht nur über neue zielgerichtete Therapien, sondern auch über existierende Chemotherapeutika.
Es könnte Wege geben, Patienten zu identifizieren, die eher von einer konventionellen Chemotherapie profitieren, als diejenigen, die dies nicht tun, wobei letzterer vielleicht mit einer Alternative besser zurechtkommt.
In einem anderen Beispiel beschreiben die Wissenschaftler, wie sie mithilfe von CCLE neue Prädiktoren für die Empfindlichkeit gegenüber bestehenden Chemotherapeutika in anderen Zelllinien gefunden haben. Zum Beispiel sagten höhere Spiegel der SLFN11-Expression die Empfindlichkeit gegenüber Topoisomerase-Inhibitoren voraus.
Und eine andere Analyse legt nahe, dass das multiple Myelom auf IGF1-Rezeptor-Inhibitoren ansprechen könnte.
Formale klinische Studien müssten durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass diese Merkmale auch bei Patienten zutreffen, sagten die Forscher.
Die nächste Gruppe von Informationen, die dem CCLE hinzugefügt werden sollen, wird eine tiefere Sequenzierung, Profile der metabolischen Aktivität und epigenetische Modifikationen umfassen.
Die Forschung zur Herstellung des CCLE wurde durch ein Stipendium der Novartis Institute for Biomedical Research mit Unterstützung des National Cancer Institute, des Starr Cancer Consortium und des New Innovator Award des NIH Director finanziert.
Klicken Sie hier, um den CCLE online aufzurufen.
In der gleichen Ausgabe von Natur Es gibt ein Papier über einen separaten ähnlichen Katalog von Krebszellenwissen, zusammengestellt von Wissenschaftlern des Massachusetts General Hospital und des Sanger Institute.Klicken Sie hier, um unseren Bericht darüber zu sehen.
Geschrieben von Catharine Paddock
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