Targeting Samenproteine, um HIV-Infektion zu verhindern

Die von Forschern der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania geleitete Forschung beschreibt zwei neue Ansätze, die eine HIV-Infektion verhindern könnten, indem sie Proteine ??im Samen anzielen, die die Übertragung des Virus verstärken.
Die Forscher fanden heraus, dass ein Molekül namens CLRO1 die Samenpolymere, die Amyloidfibrillen genannt werden, interferierte, was die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Übertragung verringert.
Bildnachweis: James Shorter

HIV (Human Immunodeficiency Virus) wird häufig durch sexuellen Kontakt mit einem HIV-infizierten Partner verbreitet. Das Virus kann über infiziertes Blut, Samen oder Vaginalsekret übertragen werden, wobei der Samen der primäre Vektor für das Virus ist.

Samen enthält Proteine, die Polymere bilden, die Amyloidfibrillen genannt werden. Diese Polymere tragen dazu bei, dass sich das HIV-Virus an die Membranen menschlicher Zellen anlagert, wodurch die Übertragung des Virus um bis zu 10.000 Mal gesteigert wird.

Der leitende Studienautor Prof. James Shorter, außerordentlicher Professor für Biochemie und Physik an der Perelman School of Medicine, und seine Kollegen schlagen vor, dass die Verringerung der Amyloidfibrillen im Sperma die HIV-Übertragung reduzieren könnte. Sie zeigen, wie dies in zwei getrennten Studien getan werden könnte.

Die erste - in der Zeitschrift veröffentlicht Chemie und Biologie im Jahr 2012 - beschreibt, wie ein Hitzeschockprotein namens Hsp104 Amyloidfibrillen angreift und diese in nicht-amyloide Formen umwandelt.

Darüber hinaus enthüllt das Team, wie sie inaktive Hsp104-Gerüste entwickelten, die die Organisation von Amyloidfibrillen stören und zu nicht-bedrohlichen Proteinstrukturen führen. Die Forscher modifizierten auch Hsp104 und erlaubten ihm, sich mit einem Enzym zusammenzuschließen, um Amyloidfibrillen im Samen zu schwächen.

Laut Prof. Shorter reduzierte jede dieser Strategien die Fähigkeit von Amyloidfibrillen, die HIV-Übertragung zu verstärken, "daher hat dieser Ansatz ein Potenzial als Therapeutikum."

Das "Tweezer-förmige" Molekül reduziert die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Übertragung um das 100-fache

Für die zweite Studie - kürzlich veröffentlicht in eLife - Prof. Shorter und seine Kollegen haben gemeinsam mit Forschern des Universitätsklinikums Ulm herausgefunden, wie ein kleines Molekül namens CLRO1 nicht nur die Fähigkeit von Amyloidfibrillen beeinträchtigt, die HIV-Übertragung zu verstärken, sondern auch das HIV-Virus selbst angreift.

Die Forscher beschreiben CLRO1 als ein "pinzettenförmiges" Molekül, das die Bildung von Amyloidfibrillen im Samen beeinträchtigt und vorgeformte Fibrillen abbaut.

Darüber hinaus stört CLRO1 die Membranen, die HIV-Viruspartikel umgeben, wodurch Partikel, die bereits an Amyloidfibrillen angelagert sind, gestört werden.

Bei der Exposition von menschlichen Zellen gegenüber HIV-infiziertem Sperma fanden die Forscher heraus, dass CLRO1 die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Übertragung um mehr als das Hundertfache reduzierte.

Die Forscher sagen, weil CLRO1 keine negativen Auswirkungen auf andere Zellmembranen hat, könnte es verwendet werden, um sichere vaginale und anale Gele zu entwickeln, die eine HIV-Infektion verhindern. Prof. Shorter fügt hinzu:

"Wir glauben, dass CLR01 wirksamer sein könnte als andere Mikrobizide, die sich aufgrund ihrer Doppelwirkung, ihrer Sicherheit in Bezug auf Nebenwirkungen und ihrer möglichen breiten Anwendung in der Entwicklung befinden."

Das Team stellt fest, dass sich CLRO1 bei Zebrafischen und Mäusen als sicher erwiesen hat, und der nächste Schritt besteht darin, das Molekül in nicht-menschlichen Primaten zu testen.

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